Importancia de los receptores híbridos receptor de insulina/receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (InsR/IGF-1R) en las redes de señalización del sistema IGF

Las células son dispositivos de procesamiento de información, que integran millones de señales extracelulares e intracelulares para producir una respuesta celular óptima dentro de un organismo. Muchas enfermedades, por ejemplo el cáncer, pueden ser entendidas como alteraciones patológicas en las redes de señalización. Por lo que el estudio de los mecanismos de procesamiento de señales constituye uno de los problemas más complejos y al mismo tiempo más significativos en las investigaciones biológicas. Los eventos de señalización incluyen intrincadas redes de señalización, que encierran “loops” de retroalimentación, señalización cruzada con otras redes y la integración del estado interno de la célula, todos estos, regulados espacial y temporalmente. El sistema de señalización de los IGFs es una compleja red regulatoria que tiene funciones en todo el organismo, a nivel celular y subcelular. El sistema IGF está relacionado con el desarrollo del organismo y mantenimiento de la función celular normal. Además, ha sido relacionado en diversas condiciones patológicas con un papel particularmente importante en cáncer. Las similaridades estructurales entre el receptor de IGF y el receptor de insulina, permiten la formación de receptores híbridos, en donde una cadena IGF-1R αβ está conectada a una cadena InsR-A o InsR-B. Cuando se coexpresan los receptores de IGF y de insulina en la misma célula, estos receptores híbridos pueden formarse aleatoriamente y representan el tipo de receptor más abundante. Sin embargo, se conoce muy poco sobre su importancia en la transducción de señales y de los efectos biológicos que pueden estar modulando; este trabajo aborda el problema del estudio de la señalización del sistema IGF desde una perspectiva integradora que refleja el entorno biológico en el que se encuentra; haciendo uso tanto de técnicas clásicas de análisis, como técnicas de vanguardia se buscó entender los mecanismos que subyacen en el procesamiento de señales que desencadena en un efecto biológico. Las células de trofoblasto hacen parte de la placenta y son las encargadas de invadir el endometrio materno durante el proceso de implantación del blastocisto, además, evaden los efectores de la respuesta inmune materna, siendo de vital importancia para el desarrollo fetoplacental. La invasión del trofoblasto a la matriz extracelular del útero es un ejemplo de invasión altamente controlada. Este proceso comparte muchas características con tumores metastásicos, sin embargo se encuentra regulado espacial y temporalmente. A partir de la línea de trofoblasto HTR8, se obtuvieron dos líneas celulares establemente silenciadas en los receptores IGF-1R e IGF-2R/M6P con las que se realizaron ensayos de proliferación, migración, invasión, expresión de Mmp-9 y cAMP, paralelamente se efectuó un estudio proteómico de las proteínas activadas por IGF-2 en los modelos normal y silenciados con miras a obtener una visión integral delos fenómenos biológicos inducidos en la célula luego de la estimulación con IGFs. Los resultaron mostraron que los ligandos IGF son mediadores importantes de los fenómenos malignos compartidos entre las células de trofoblasto y las células cancerosas, tales como proliferación, migración e invasión. Estos efectos son mediados por los receptores híbridos InsR/IGF-1R y en ellos participan decenas de proteínas que fueron identificadas por medio de espectrometría de masas. Se estudiaron proteínas activadas por IGF-2 y se construyeron, a partir de ellas, redes de interacción proteína-proteína relacionadas con los principales efectos mediados por este ligando en células trofoblásticas. Empleando electroforesis en dos dimensiones y el modelo celular silenciado para el receptor IGF-1R, se evaluó su papel al analizar los cambios inducidos por su depleción en los mapas activación de proteínas. Finalmente, se empleo la línea celular silenciada establemente en el receptor IGF-2/M6P para estudiar su papel en los efectos bilógicos mediados por los IGFs y en las redes de señalización. Se encontró que la presencia del receptor tipo 2 es clave en la migración, invasión y expresión de Mmp-9. Adicionalmente se obtuvo evidencia de que este receptor puede activar receptores acoplados a proteína G, probablemente con intermediación de la S1P. Este trabajo es el primer estudio que aborda el problema de la señalización del sistema IGF desde una visión que enmarca las proteínas dentro de complejas redes de señalización. Empleando técnicas de análisis de fosfoproteómica en conjunto con ensayos de actividad biológica, se presenta evidencia sólida de la estrecha relación entre los tres receptores del sistema IGF en la regulación de los efectos biológicos mediados por los ligandos IGF-1 e IGF-2. Además, muestra el papel central del receptor IGF-2/M6P en la transducción de señales del sistema IGF y como su ausencia genera cambios notorios en el fosfoproteoma que se ven reflejados en los fenómenos biológicos más importantes en cáncer, migración e invasión. Estos resultados amplían el conocimiento de la señalización mediada por los IGFs, destacan la importancia del receptor IGF-2/M6P como un mediador clave en los fenómenos de transducción de señales; representan el primer estudio a gran escala de las redes de señalización activadas por los IGFs y su relación con fenómenos biológicos importantes para el desarrollo del cáncer.

• Autores: Vallejo Pulido, Andrés Felipe
• Tipo de recurso: Doctoral thesis
• Fecha de publicación: 2010
• Institución: Universidad Nacional de Colombia
• Repositorio: Universidad Nacional de Colombia
• Idioma: spa
• OAI Identifier: oai:repositorio.unal.edu.co:unal/78186
• Acceso en línea: https://repositorio.unal.edu.co/handle/unal/78186
• Palabra clave: 540 - Química y ciencias afines; trophoblast; hybrid receptors; phosphoproteomics; receptores híbridos.; Fosfoproteómica; trofoblasto
• Rights: openAccess
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