Infección gestacional por Plasmodium vivax en el noroccidente de Colombia y sus efectos en la morbimortalidad materna y neonatal

RESUMEN: Introducción: la malaria asociada al embarazo (MAE) aparece de varias maneras y causa malaria gestacional (MG), malaria placentaria (MP) o malaria congénita (MC), bien sea aislada cada una o en combinaciones. La secuencia necesaria es, por supuesto, MG - MP - MC. Además, en la MAE importan...

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Autores:: Castro Cavadía, Carlos Javier

Tipo de recurso:: Doctoral thesis

Fecha de publicación:: 2023

Institución:: Universidad de Antioquia

Repositorio:: Repositorio UdeA

Idioma:: spa

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Summary:	RESUMEN: Introducción: la malaria asociada al embarazo (MAE) aparece de varias maneras y causa malaria gestacional (MG), malaria placentaria (MP) o malaria congénita (MC), bien sea aislada cada una o en combinaciones. La secuencia necesaria es, por supuesto, MG - MP - MC. Además, en la MAE importan tanto la enfermedad como las infecciones microscópicas o submicroscópicas y sintomáticas o asintomáticas. Como el paludismo en general, la MAE en Colombia es causada principalmente por Plasmodium vivax (60-70% de morbilidad) y P. falciparum. La infección plasmodial placentaria provoca alteraciones y francas lesiones histopatológicas, asociadas a anormalidades en la expresión de citoquinas y quimioquinas. Los estudios colombianos sobre MAE son incipientes. La MG por P. vivax ha sido conocida desde hace muchos años pero su impacto sobre la salud materna y neonatal solo ha empezado a estudiase recientemente, pero aún hay insuficiencia. Objetivo: describir aspectos fundamentales del perfil clínico-epidemiológico, de la respuesta inmune contra el parásito, la infección placentaria, la genética y la citoadherencia parasitarias durante la infección gestacional por P. vivax en zonas palúdicas de Colombia. Metodología: en gestantes con malaria por P. vivax se midió la prevalencia de signos y síntomas clínicos, hallazgos de laboratorio, cambios histopatológicos placentarios y desenlaces obstétricos adversos. Además, se evaluó la eficacia de la monoterapia con cloroquina (dosis estándar) para curar el ataque agudo y se midió la incidencia de la primera recurrencia. También se midieron respuestas de anticuerpos específicos frente a proteínas recombinantes de P. vivax y se exploró su relación con el estado clínico de la gestante infectada y los desenlaces obstétricos adversos. Se hizo cuantificación de la expresión génica de citoquinas proinflamatorias (TNFα e IFNγ), antiinflamatorias (IL-10 y TGF-β) y quimioquinas (IL-8, MIP-1 y MCP-1) en sangre periférica materna y tejido placentario, así como de los niveles de expresión de genes asociados al desarrollo fetoplacentario (VEGF, IGF-1 e HIF-1α) en este tejido; por último, se caracterizaron genéticamente los aislamientos P.vivax obtenidos y se evaluó capacidad de citoadherencia de estos aislamientos en un modelo placentario de células BeWo. Resultados: las manifestaciones clínicas más frecuentes de la enfermedad fueron la cefalea (100%), los escalofríos (90%) y la fiebre (82%); la tríada de estas manifestaciones clínicas se presentó en 76% de los casos. En todos los parámetros de laboratorio evaluados se observaron diferencias estadísticas significativas al compararlos con los del grupo de gestantes sin malaria vivax (grupo control), excepto para los niveles de bilirrubina indirecta y de aspartato aminotransferasa. No se observaron desenlaces obstétricos adversos (abortos, mortinatos o muertes maternas). Solo se halló bajo peso al nacer en seis recién nacidos, no se observaron mortinatos ni muertes maternas. Se halló que la monoterapia con cloroquina tuvo eficacia de 95% para curar el ataque agudo de malaria gestacional por P. vivax pero la frecuencia de recurrencias tipo recaída es muy alta (mínimo 33%) en este grupo poblacional, que no recibe primaquina en su tratamiento. Se detectaron respuestas de anticuerpos específicos frente a todas las proteínas recombinantes de P. vivax en los dos grupos (gestantes y no gestantes) y momentos (ingreso con ataque agudo de malaria y en parto), excepto para los péptidos sintéticos LP1 y LP2. También se encontró que la infección gestacional y placentaria por P. vivax modula la expresión de genes que codifican citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias y quimioquinas, de tal manera que la expresión de todos ellos está significativamente más aumentada en gestantes con malaria vivax que gestantes sin la infección plasmodial y más elevada en el ataque agudo que en la recaída. El perfil histológico y la expresión génica de tres mediadores asociados con el desarrollo fetoplacentario (VEGF, IGF-1 e HIF-1α) mostraron inequívocas alteraciones. En el grupo “sin historia de MG en ingreso y sin Plasmodium en parto” (grupo “sano” o control) los niveles de expresión de IGF-1 fueron significativamente más altos (p=0,0001) que en los grupos “con MGV en ingreso y con Plasmodium en parto” y con “MGV en ingreso y sin Plasmodium en parto”. La situación contraria se halló con HIF-1α: los niveles de expresión fueron significativamente más bajos (p=0,0005) en el grupo Control que en los que presentaron MGV en ingreso. El mediador VEGF no mostró diferencia significativa entre los tres grupos. Los hallazgos histológicos en el grupo Control (“sin historia de MG en ingreso y sin Plasmodium en parto”) ayudan a consolidar el conocimiento sobre las características tisulares normales y su frecuencia y cantidad. Algunas características no se hallaron en ellas (necrosis, por ejemplo), mientras otras están presentes en todas las placentas (aterosis y edema) junto con vellosidades coriónicas, vasos capilares vellositarios, nodos sincitiales, depósitos fibrinoides; otras características tuvieron frecuencia entre 6 y 71%. La diferencia en la frecuencia de algunas características es significativa entre los tres grupos y en otras no lo es. En cuanto a la cantidad de la característica, y comparando los tres grupos descritos, la infección plasmodial reduce la aterosis, el edema y la cantidad de vellosidades, mientras produce aumento de necrosis, calcificaciones, hemorragias, nodos sincitiales, células inmunes en vellosidades y espacio intervelloso. Los depósitos fibrinoides, los capilares por vellosidad, los trombos y las células inmunes en decidua no mostraron diferencia significativa. Por otra parte, los resultados de este trabajo de investigación confirman la alta diversidad genética de P. vivax demostrada según número de alelos, alelos predominantes, policlonalidad y heterocigosidad esperada. Los aislamientos parasitarios procedentes de sangre periférica de población gestante (n=5) y no gestante (n=39) no mostraron capacidad de citoadherencia al modelo placentario de células BeWo bajo las condiciones experimentales empleadas. Conclusión: este estudio permitió generar nueva información y consolidar otra acerca del papel patogénico de P. vivax durante la infección gestacional y placentaria por P. vivax en zonas palúdicas de Colombia, que permite avanzar en la comprensión más integral de este problema y así redireccionar de manera más eficaz las estrategias de control implementadas. Es importante señalar que la monoterapia con cloroquina conserva un excelente desempeño para curar el ataque agudo de malaria vivax en gestantes, pero urge encontrar solución al problema de la alta frecuencia de recaídas por no poder usar primaquina.

Infección gestacional por Plasmodium vivax en el noroccidente de Colombia y sus efectos en la morbimortalidad materna y neonatal

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