Análisis de costo-efectividad del tratamiento inyectable de acción prolongada CAVENUBA (Cabotegravir + Rilpivirina) en comparación con el tratamiento oral diario Dolutegravir + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil fumarato en pacientes adultos positivos VIH-1 en Colombia, desde la perspectiva del sistema de salud
El tratamiento antirretroviral ha transformado el manejo del VIH, permitiendo a los pacientes alcanzar una esperanza de vida comparable a la de la población general. Introducir CABENUVA (cabotegravir + rilpivirina), una formulación inyectable de acción prolongada, como alternativa a los regímenes or...
- Autores:
-
Díaz Huertas, Leidy Johanna
- Tipo de recurso:
- Tesis
- Fecha de publicación:
- 2025
- Institución:
- Universidad de Antioquia
- Repositorio:
- Repositorio UdeA
- Idioma:
- spa
- OAI Identifier:
- oai:bibliotecadigital.udea.edu.co:10495/47890
- Acceso en línea:
- https://hdl.handle.net/10495/47890
- Palabra clave:
- Análisis de Costo-Efectividad
Cost-Effectiveness Analysis
Cost de enfermedad
Cost of Illness
Cumplimiento y Adherencia al Tratamiento
Treatment Adherence and Compliance
Terapia Antirretroviral Altamente Activa
Antiretroviral Therapy, Highly Active
VIH-1
HIV-1
Evaluación económica
Economic evaluation
Cabenuva
https://id.nlm.nih.gov/mesh/D000094703
https://id.nlm.nih.gov/mesh/D017281
https://id.nlm.nih.gov/mesh/D000074822
https://id.nlm.nih.gov/mesh/D023241
ODS 3: Salud y bienestar. Garantizar una vida sana y promover el bienestar de todos a todas las edades
- Rights
- embargoedAccess
- License
- http://purl.org/coar/access_right/c_f1cf
| id |
UDEA2_bd9af98cbd83edb2361c73f130a9d943 |
|---|---|
| oai_identifier_str |
oai:bibliotecadigital.udea.edu.co:10495/47890 |
| network_acronym_str |
UDEA2 |
| network_name_str |
Repositorio UdeA |
| repository_id_str |
|
| dc.title.spa.fl_str_mv |
Análisis de costo-efectividad del tratamiento inyectable de acción prolongada CAVENUBA (Cabotegravir + Rilpivirina) en comparación con el tratamiento oral diario Dolutegravir + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil fumarato en pacientes adultos positivos VIH-1 en Colombia, desde la perspectiva del sistema de salud |
| title |
Análisis de costo-efectividad del tratamiento inyectable de acción prolongada CAVENUBA (Cabotegravir + Rilpivirina) en comparación con el tratamiento oral diario Dolutegravir + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil fumarato en pacientes adultos positivos VIH-1 en Colombia, desde la perspectiva del sistema de salud |
| spellingShingle |
Análisis de costo-efectividad del tratamiento inyectable de acción prolongada CAVENUBA (Cabotegravir + Rilpivirina) en comparación con el tratamiento oral diario Dolutegravir + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil fumarato en pacientes adultos positivos VIH-1 en Colombia, desde la perspectiva del sistema de salud Análisis de Costo-Efectividad Cost-Effectiveness Analysis Cost de enfermedad Cost of Illness Cumplimiento y Adherencia al Tratamiento Treatment Adherence and Compliance Terapia Antirretroviral Altamente Activa Antiretroviral Therapy, Highly Active VIH-1 HIV-1 Evaluación económica Economic evaluation Cabenuva https://id.nlm.nih.gov/mesh/D000094703 https://id.nlm.nih.gov/mesh/D017281 https://id.nlm.nih.gov/mesh/D000074822 https://id.nlm.nih.gov/mesh/D023241 ODS 3: Salud y bienestar. Garantizar una vida sana y promover el bienestar de todos a todas las edades |
| title_short |
Análisis de costo-efectividad del tratamiento inyectable de acción prolongada CAVENUBA (Cabotegravir + Rilpivirina) en comparación con el tratamiento oral diario Dolutegravir + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil fumarato en pacientes adultos positivos VIH-1 en Colombia, desde la perspectiva del sistema de salud |
| title_full |
Análisis de costo-efectividad del tratamiento inyectable de acción prolongada CAVENUBA (Cabotegravir + Rilpivirina) en comparación con el tratamiento oral diario Dolutegravir + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil fumarato en pacientes adultos positivos VIH-1 en Colombia, desde la perspectiva del sistema de salud |
| title_fullStr |
Análisis de costo-efectividad del tratamiento inyectable de acción prolongada CAVENUBA (Cabotegravir + Rilpivirina) en comparación con el tratamiento oral diario Dolutegravir + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil fumarato en pacientes adultos positivos VIH-1 en Colombia, desde la perspectiva del sistema de salud |
| title_full_unstemmed |
Análisis de costo-efectividad del tratamiento inyectable de acción prolongada CAVENUBA (Cabotegravir + Rilpivirina) en comparación con el tratamiento oral diario Dolutegravir + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil fumarato en pacientes adultos positivos VIH-1 en Colombia, desde la perspectiva del sistema de salud |
| title_sort |
Análisis de costo-efectividad del tratamiento inyectable de acción prolongada CAVENUBA (Cabotegravir + Rilpivirina) en comparación con el tratamiento oral diario Dolutegravir + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil fumarato en pacientes adultos positivos VIH-1 en Colombia, desde la perspectiva del sistema de salud |
| dc.creator.fl_str_mv |
Díaz Huertas, Leidy Johanna |
| dc.contributor.advisor.none.fl_str_mv |
Ordoñez Aristizábal, Angélica |
| dc.contributor.author.none.fl_str_mv |
Díaz Huertas, Leidy Johanna |
| dc.subject.mesh.none.fl_str_mv |
Análisis de Costo-Efectividad Cost-Effectiveness Analysis Cost de enfermedad Cost of Illness Cumplimiento y Adherencia al Tratamiento Treatment Adherence and Compliance Terapia Antirretroviral Altamente Activa Antiretroviral Therapy, Highly Active |
| topic |
Análisis de Costo-Efectividad Cost-Effectiveness Analysis Cost de enfermedad Cost of Illness Cumplimiento y Adherencia al Tratamiento Treatment Adherence and Compliance Terapia Antirretroviral Altamente Activa Antiretroviral Therapy, Highly Active VIH-1 HIV-1 Evaluación económica Economic evaluation Cabenuva https://id.nlm.nih.gov/mesh/D000094703 https://id.nlm.nih.gov/mesh/D017281 https://id.nlm.nih.gov/mesh/D000074822 https://id.nlm.nih.gov/mesh/D023241 ODS 3: Salud y bienestar. Garantizar una vida sana y promover el bienestar de todos a todas las edades |
| dc.subject.decs.none.fl_str_mv |
VIH-1 HIV-1 |
| dc.subject.ocde.none.fl_str_mv |
Evaluación económica Economic evaluation |
| dc.subject.proposal.spa.fl_str_mv |
Cabenuva |
| dc.subject.meshuri.none.fl_str_mv |
https://id.nlm.nih.gov/mesh/D000094703 https://id.nlm.nih.gov/mesh/D017281 https://id.nlm.nih.gov/mesh/D000074822 https://id.nlm.nih.gov/mesh/D023241 |
| dc.subject.ods.none.fl_str_mv |
ODS 3: Salud y bienestar. Garantizar una vida sana y promover el bienestar de todos a todas las edades |
| description |
El tratamiento antirretroviral ha transformado el manejo del VIH, permitiendo a los pacientes alcanzar una esperanza de vida comparable a la de la población general. Introducir CABENUVA (cabotegravir + rilpivirina), una formulación inyectable de acción prolongada, como alternativa a los regímenes orales diarios (DTG + FTC/TDF) podría mejorar la adherencia y reducir la mortalidad en Colombia, donde alrededor del 40% de las personas diagnosticadas aún no ha iniciado tratamiento y el 30% presenta cargas virales detectables. Objetivos: Evaluar la costó-efectividad de CABENUVA comparado con DTG + FTC/TDF en adultos con VIH-1, desde la perspectiva del sistema de salud colombiano, utilizando modelos de decisión que incorporen costos directos médicos y beneficios clínicos a largo plazo. Materiales y métodos: Se construyó un modelo de Márkov con un horizonte de 44 años, en el que los estados de salud se definieron según recuentos de linfocitos CD4+ y mortalidad. A partir de este modelo, se calcularon los años de vida ganados (AVG) y los costos asociados mediante microcosteo. Además, se llevaron a cabo análisis de sensibilidad determinístico y probabilístico aplicando una tasa de descuento anual del 5%. Resultados: CABENUVA demostró mayor efectividad (39,51 vs 6,82 AVG) pero con costo incremental de $3.392.785.277 COP por paciente y RICE de $103.811.961 COP por AVG. Esta RICE supera el umbral colombiano (1-3 PIB per cápita: $30.750.000-$92.250.000). El análisis de sensibilidad demostró que el precio de CABENUVA es la variable más influyente en el resultado económico. Además, los costos asociados a eventos adversos fueron significativamente menores con CABENUVA ($0 vs $5.000 millones del comparador). Conclusión: Aunque CABENUVA ofrece ventajas clínicas positivas en efectividad y adherencia con perfil superior de seguridad, su elevado costo impide la recomendación universal. Se sugiere mantener DTG + FTC/TDF como primera línea, reservando CABENUVA para subgrupos específicos con mala adherencia o fallas terapéuticas múltiples, contingente a negociaciones de precio que mejoren su viabilidad económica en el contexto colombiano. |
| publishDate |
2025 |
| dc.date.accessioned.none.fl_str_mv |
2025-10-22T14:20:07Z |
| dc.date.issued.none.fl_str_mv |
2025 |
| dc.date.available.none.fl_str_mv |
2027-10-17 |
| dc.type.none.fl_str_mv |
Trabajo de grado - Especialización |
| dc.type.coar.none.fl_str_mv |
http://purl.org/coar/resource_type/c_46ec |
| dc.type.redcol.none.fl_str_mv |
http://purl.org/redcol/resource_type/COther |
| dc.type.content.none.fl_str_mv |
Text |
| dc.type.coarversion.none.fl_str_mv |
http://purl.org/coar/version/c_b1a7d7d4d402bcce |
| dc.type.version.none.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/draft |
| format |
http://purl.org/coar/resource_type/c_46ec |
| status_str |
draft |
| dc.identifier.citation.none.fl_str_mv |
Diaz Huertas, L. J. (2025). Análisis de costo-efectividad del tratamiento inyectable de acción prolongada CAVENUBA (Cabotegravir + Rilpivirina) en comparación con el tratamiento oral diario Dolutegravir + Tenofovir + Tenofovir Disoproxil fumarato en pacientes adultos positivos VIH-1 en Colombia, desde la perspectiva del sistema de salud [Trabajo de grado especialización]. Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia |
| dc.identifier.uri.none.fl_str_mv |
https://hdl.handle.net/10495/47890 |
| identifier_str_mv |
Diaz Huertas, L. J. (2025). Análisis de costo-efectividad del tratamiento inyectable de acción prolongada CAVENUBA (Cabotegravir + Rilpivirina) en comparación con el tratamiento oral diario Dolutegravir + Tenofovir + Tenofovir Disoproxil fumarato en pacientes adultos positivos VIH-1 en Colombia, desde la perspectiva del sistema de salud [Trabajo de grado especialización]. Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia |
| url |
https://hdl.handle.net/10495/47890 |
| dc.language.iso.none.fl_str_mv |
spa |
| language |
spa |
| dc.relation.references.none.fl_str_mv |
Montaner, J. S., Lima, V. D., Barrios, R., Yip, B., Wood, E., Kerr, T., et al. (2010). Association of highly active antiretroviral therapy coverage, population viral load, and yearly new HIV diagnoses in British Columbia, Canada: A population-based study. The Lancet, 376(9740), 532–539. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60936-1 Deeks, S. G., Lewin, S. R., & Havlir, D. V. (2013). The end of AIDS: HIV infection as a chronic disease. The Lancet, 382(9903), 1525–1533. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61809-7 Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (GTT-VIH). (s.f.). ¿Qué son los antirretrovirales? https://www.gtt-vih.org/aprende/informacion-basica/que-son-los-antirretrovirales/ National Institutes of Health. (s.f.). Tratamiento para la infección por el VIH: conceptos básicos. https://hivinfo.nih.gov/es/understanding-hiv/fact-sheets/tratamiento-para-la-infeccion-por-el-vih-conceptos-basicos Revista Médica Clínica Las Condes. (s.f.). Farmacología de los antirretrovirales. https://www.elsevier.es/es-revista-revista-medica-clinica-las-condes-202-articulo-farmacologia-de-los-antirretrovirales-S0716864016300943 Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. (s.f.). Características de los fármacos antirretrovirales. https://www.elsevier.es/es-revista-enfermedades-infecciosas-microbiologia-clinica-28-articulo-caracteristicas-los-farmacos-antirretrovirales-S0213005X11000309 Eaton, J. W., Menzies, N. A., Stover, J., Cambiano, V., Chindelevitch, L., Cori, A., et al. (2014). Health benefits, costs, and cost-effectiveness of earlier eligibility for adult antiretroviral therapy and expanded treatment coverage: A combined analysis of 12 mathematical models. The Lancet Global Health, 2(1), e23–e34. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(13)70172-4 Walwyn, D. (2013). The impact of generics on the cost and availability of antiretroviral therapy in South Africa. Health Economics, Policy and Law, 8(1), 21–39. https://doi.org/10.1017/S1744133112000231 Clark, J. L., Konda, K. A., Segura, E. R., Salvatierra, J., Galea, J. T., Leon, S. R., et al. (2014). Risk factors for lack of HIV testing among men who have sex with men and transgender women in Lima, Peru. PLoS ONE, 9(6), e99534. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0099534 Koyama, A., Hagopian, A., & Dall, R. (2019). Barriers to antiretroviral therapy adherence: A qualitative study of HIV-positive patients in Uganda. Health Services Research and Managerial Epidemiology, 6, 2333392819848801. https://doi.org/10.1177/2333392819848801 Kapoor, S., & Matthews, S. J. (2015). Adherence to antiretroviral therapy: Complications and strategies. Clinical Infectious Diseases, 60(Suppl 3), S161–S165. https://doi.org/10.1093/cid/civ120 Instituto Nacional de Salud. (2024). Situación del VIH en Colombia 2024: Boletín epidemiológico semanal. INS. Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud. (2014). Guía metodológica para la elaboración de evaluaciones económicas en salud. IETS. ONUSIDA. (2022). Informe nacional sobre los compromisos políticos y programáticos de la respuesta al VIH: Global AIDS Monitoring - Colombia NASAREPORT. Ministerio de Salud y Protección Social. (2022). Guía de práctica clínica para la atención de la infección por VIH en adolescentes y adultos. MinSalud. Maggiolo, F., Ravasio, V., Ripamonti, D., Gregis, G., Quinzan, G., Arici, C., et al. (2009). Similar adherence rates favor different virologic outcomes for patients treated with nonnucleoside analogues or boosted protease inhibitors. Clinical Infectious Diseases, 48(2), e42–e45. https://doi.org/10.1086/595861 Neilan, A. M., Freedberg, K. A., & Losina, E. (2022). Cost-effectiveness of long-acting injectable ART in the United States. Annals of Internal Medicine, 175(5), 655–666. https://doi.org/10.7326/M21-4427 Centers for Disease Control and Prevention. (1992). 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR Recommendations and Reports, 41(RR- Assefa, D. G., Desta, K., Mamo, H., & Kassu, A. (2023). Mortality rate and predictors among HIV-positive adults with tuberculosis in Ethiopia: A systematic review and meta-analysis. AIDS Research and Therapy, 20(1), 28. https://doi.org/10.1186/s12981-023-00533-2 Zhang, L., Wang, H., Ma, Q., Zhang, M., Liu, J., Liu, X., et al. (2022). Mortality in patients with HIV-tuberculosis co-infection in Sichuan, China: A retrospective cohort study. BMC Infectious Diseases, 22(1), 372. https://doi.org/10.1186/s12879-022-07331-2 Sued, O., Fink, V., Berenguer, J., et al. (2020). Mortality related to WHO stage 3 and 4 events and tuberculosis among HIV-positive patients: An international cohort analysis. HIV Medicine, 21(3), 160–172. https://doi.org/10.1111/hiv.12807 Feinstein, M. J., Kuten, A., Gavin, P. J., et al. (2021). Incidence and outcomes of pneumonia among adults with HIV in the ART era: A US health system study. Journal of Infection, 83(6), 673–681. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2021.10.008 Ryom, L., Boesecke, C., Bracchi, M., Ambrosioni, J., Pozniak, A., Arribas, J. R., et al. (2014). Laboratory adverse events and discontinuation of therapy according to CD4 cell count at treatment initiation in the HIV cohort collaboration. AIDS, 28(9), 1191–1200. https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000170 Shoko, C., & Chikobvu, D. P. (2018). Time-homogeneous Markov process for HIV/AIDS progression under a combination treatment therapy: Cohort study, South Africa. BMC Infectious Diseases, 18, 239. https://doi.org/10.1186/s12879-018-3186-6 Salapaka, S. M., Layton, R., Panda, D., & Petzold, L. (2014). Aggregation of Markov chains. In Proceedings of the 53rd IEEE Conference on Decision and Control (pp. 1234–1239). IEEE Fonner, V. A., Ridgeway, K., van der Straten, A., Lorenzetti, L., Dinh, N., Rodolph, M., Schaefer, R., Schmidt, H.-M. A., Nguyen, V. T. T., Radebe, M., Peralta, H., & Baggaley, R. (2023). Safety and efficacy of long-acting injectable cabotegravir as preexposure prophylaxis to prevent HIV acquisition. AIDS, 37(6), 1011–1022. https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000003572 Morris, A., Lundgren, J. D., Masur, H., et al. (2004). Current epidemiology of Pneumocystis pneumonia. Emerging Infectious Diseases, 10(10), 1713–1720. https://doi.org/10.3201/eid1010.030985 Hung, C. C., Chen, M. Y., Hsieh, S. M., et al. (2001). Clinical characteristics of HIV-infected patients with disseminated toxoplasmosis in the era of combination antiretroviral therapy. Clinical Infectious Diseases, 32(8), e106–e111. https://doi.org/10.1086/319349 Larsen, A., Lebech, A. M., Wiese, L., et al. (2013). Toxoplasma encephalitis in HIV-infected patients in the cART era: Improved prognosis and clinical outcome. Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 45(7), 527–532. https://doi.org/10.3109/00365548.2013.792927 Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). (2025). Precios de medicamentos reportados en SISMED [Base de datos]. Recuperado el 26 de mayo de 2025, de https://www.sispro.gov.co/Sism Overton, E. T., Richmond, G., Rizzardini, G., Jaeger, H., Orrell, C., Nagimova, F., Bredeek, F., García Deltoro, M., Swindells, S., Andrade-Villanueva, J. F., Wong, A., Khuong-Josses, M.-A., Van Solingen-Ristea, R., van Eygen, V., Crauwels, H., Ford, S., Talarico, C., Benn, P., Wang, Y., Hudson, K. J., Chounta, V., Cutrell, A., Patel, P., Shaefer, M., Margolis, D. A., Smith, K. Y., Vanveggel, S., & Spreen, W. (2020). Long-acting cabotegravir and rilpivirine dosed every 2 months in adults with HIV-1 infection (ATLAS-2M), 48-week results: A randomised, multicentre, open-label, phase 3b, non-inferiority study. The Lancet, 396(10267), 1994–2005. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32666-0 Mocroft, A., Ledergerber, B., Katlama, C., Kirk, O., Reiss, P., d’Arminio Monforte, A., Knysz, B., Dietrich, M., Phillips, A. N., Lundgren, J. D., & EuroSIDA Study Group. (2003). Decline in the AIDS and death rates in the EuroSIDA study: An observational study. The Lancet, 362(9377), 22–29. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(03)13802-0 Moreno, S., Rivero, A., Ventayol, P., et al. (2023). Cabotegravir and rilpivirine long-acting antiretroviral therapy administered every 2 months is cost-effective for the treatment of HIV-1 in Spain. Infectious Diseases and Therapy, 12, 2039–2055. https://doi.org/10.1007/s40121-023-00840-y Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. (2020). Pharmacoeconomic review report: Cabotegravir tablets, cabotegravir extended-release injectable suspension, and rilpivirine extended-release injectable suspension (Vocabria, Cabenuva). https://www.cda-amc.ca/sites/default/files/cdr/pharmacoeconomic/sr0628-vocabria%2Bcabenuva-pharmacoeconomic-review-report.pdf Coulson, J. M., White, R., Patel, K. K., Gill, J., & van de Vijver, D. (2024). US cost-utility model of lenacapavir plus optimized background regimen (OBR) vs fostemsavir plus OBR and ibalizumab plus OBR for people with HIV with multidrug resistance. Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy, 30(9), 1001-1015. https://doi.org/10.18553/jmcp.2024.30.9.1001 Ramgopal MN, Castagna A, Cazanave C, et al. Efficacy, safety, and tolerability of switching to long-acting cabotegravir plus rilpivirine versus continuing fixed-dose bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide in virologically suppressed adults with HIV, 12-month results (SOLAR): a randomised, open-label, phase 3b, non-inferiority trial. Lancet HIV. 2023;10(9):E566-E577. doi.org/10.1016/S2352-3018(23)00136-4 National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. (2018, enero 10). Dolutegravir - LiverTox: Clinical and research information on drug-induced liver injury. En LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. National Institutes of Health. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548350/ Sousa, M. J., Cadinha, S., Mota, M., Teixeira, T., Malheiro, D., & Moreira Silva, J. P. (2018). Hypersensitivity to antiretroviral drugs. European Annals of Allergy and Clinical Immunology, 50(6), 277-280. https://www.eurannallergyimm.com/wp-content/uploads/2018/11/volume-hypersensitivity-antiretroviral-drugs-1904allasp1.pdf Adeiza, M. A., Kekulah, I., Wachekwa, I., & Ogbuagu, O. (2022). Dolutegravir hypersensitivity reaction: The need for strengthening pharmacovigilance systems with optimization of antiretroviral therapy in HIV programs in resource-limited settings (case report). PAMJ Clinical Medicine, 8(47). https://www.clinical-medicine.panafrican-med-journal.com/content/article/8/47/pdf/47.pdf |
| dc.rights.accessrights.none.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/embargoedAccess |
| dc.rights.coar.none.fl_str_mv |
http://purl.org/coar/access_right/c_f1cf |
| eu_rights_str_mv |
embargoedAccess |
| rights_invalid_str_mv |
http://purl.org/coar/access_right/c_f1cf |
| dc.format.extent.none.fl_str_mv |
64 páginas |
| dc.format.mimetype.none.fl_str_mv |
application/pdf |
| dc.coverage.spatial.none.fl_str_mv |
Colombia |
| dc.publisher.none.fl_str_mv |
Universidad de Antioquia |
| dc.publisher.program.none.fl_str_mv |
Especialización en Evaluación Económica en Salud |
| dc.publisher.department.none.fl_str_mv |
Departamento de Ciencias Económicas |
| dc.publisher.place.none.fl_str_mv |
Medellín, Colombia |
| dc.publisher.faculty.none.fl_str_mv |
Facultad de Ciencias Económicas |
| dc.publisher.branch.none.fl_str_mv |
Campus Medellín - Sede Posgrados |
| publisher.none.fl_str_mv |
Universidad de Antioquia |
| institution |
Universidad de Antioquia |
| bitstream.url.fl_str_mv |
https://bibliotecadigital.udea.edu.co/bitstreams/3e21218b-bc25-4037-901a-863f405db266/download https://bibliotecadigital.udea.edu.co/bitstreams/2b20db69-eceb-47aa-9c24-353ea567f009/download https://bibliotecadigital.udea.edu.co/bitstreams/914848b7-3d9c-4158-9e45-ade29adc24a7/download https://bibliotecadigital.udea.edu.co/bitstreams/356f5451-5ded-4394-a12d-dc30e03b406e/download |
| bitstream.checksum.fl_str_mv |
7938f18705e5e5d6bae83a73b11394c0 b76e7a76e24cf2f94b3ce0ae5ed275d0 632fa64ff52ca8cf761913579bb07062 5796b76c81b5c2c5de376daa96c40917 |
| bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv |
MD5 MD5 MD5 MD5 |
| repository.name.fl_str_mv |
Repositorio Institucional de la Universidad de Antioquia |
| repository.mail.fl_str_mv |
aplicacionbibliotecadigitalbiblioteca@udea.edu.co |
| _version_ |
1851052616747843584 |
| spelling |
Ordoñez Aristizábal, AngélicaDíaz Huertas, Leidy JohannaColombia2025-10-22T14:20:07Z2027-10-172025Diaz Huertas, L. J. (2025). Análisis de costo-efectividad del tratamiento inyectable de acción prolongada CAVENUBA (Cabotegravir + Rilpivirina) en comparación con el tratamiento oral diario Dolutegravir + Tenofovir + Tenofovir Disoproxil fumarato en pacientes adultos positivos VIH-1 en Colombia, desde la perspectiva del sistema de salud [Trabajo de grado especialización]. Universidad de Antioquia, Medellín, Colombiahttps://hdl.handle.net/10495/47890El tratamiento antirretroviral ha transformado el manejo del VIH, permitiendo a los pacientes alcanzar una esperanza de vida comparable a la de la población general. Introducir CABENUVA (cabotegravir + rilpivirina), una formulación inyectable de acción prolongada, como alternativa a los regímenes orales diarios (DTG + FTC/TDF) podría mejorar la adherencia y reducir la mortalidad en Colombia, donde alrededor del 40% de las personas diagnosticadas aún no ha iniciado tratamiento y el 30% presenta cargas virales detectables. Objetivos: Evaluar la costó-efectividad de CABENUVA comparado con DTG + FTC/TDF en adultos con VIH-1, desde la perspectiva del sistema de salud colombiano, utilizando modelos de decisión que incorporen costos directos médicos y beneficios clínicos a largo plazo. Materiales y métodos: Se construyó un modelo de Márkov con un horizonte de 44 años, en el que los estados de salud se definieron según recuentos de linfocitos CD4+ y mortalidad. A partir de este modelo, se calcularon los años de vida ganados (AVG) y los costos asociados mediante microcosteo. Además, se llevaron a cabo análisis de sensibilidad determinístico y probabilístico aplicando una tasa de descuento anual del 5%. Resultados: CABENUVA demostró mayor efectividad (39,51 vs 6,82 AVG) pero con costo incremental de $3.392.785.277 COP por paciente y RICE de $103.811.961 COP por AVG. Esta RICE supera el umbral colombiano (1-3 PIB per cápita: $30.750.000-$92.250.000). El análisis de sensibilidad demostró que el precio de CABENUVA es la variable más influyente en el resultado económico. Además, los costos asociados a eventos adversos fueron significativamente menores con CABENUVA ($0 vs $5.000 millones del comparador). Conclusión: Aunque CABENUVA ofrece ventajas clínicas positivas en efectividad y adherencia con perfil superior de seguridad, su elevado costo impide la recomendación universal. Se sugiere mantener DTG + FTC/TDF como primera línea, reservando CABENUVA para subgrupos específicos con mala adherencia o fallas terapéuticas múltiples, contingente a negociaciones de precio que mejoren su viabilidad económica en el contexto colombiano.Antiretroviral therapy has transformed HIV management, enabling patients to achieve a life expectancy comparable to that of the general population. Introducing CABENUVA (cabotegravir + rilpivirine), a long-acting injectable formulation, as an alternative to daily oral regimens (DTG + FTC/TDF) could improve adherence and reduce mortality in Colombia, where approximately 40% of diagnosed individuals have not yet started treatment and 30% have detectable viral loads. Objective: Evaluate the cost-effectiveness of CABENUVA compared to DTG + FTC/TDF in adults with HIV-1 from the perspective of the Colombian health system, using decision models that incorporate direct medical costs and long-term clinical benefits. Materials and methods: A Markov model with a 44-year horizon was constructed, with health states defined by CD4+ lymphocyte counts and mortality. From this model, life-years gained (LYG) and associated costs were estimated using microcosting. Additionally, deterministic and probabilistic sensitivity analyses were conducted applying a 5% annual discount rate. Results: CABENUVA demonstrated greater effectiveness (39.51 vs 6.82 QALYs), but resulted in an incremental cost of COP $3,392,785,277 per patient and an ICER of COP $103,811,961 per QALY. This ICER exceeds the Colombian cost-effectiveness threshold (1–3 GDP per capita: COP $30,750,000–$92,250,000). Sensitivity analysis highlighted that the price of CABENUVA is the most influential variable on the economic outcome. Additionally, costs associated with adverse events were significantly lower with CABENUVA (COP $0 vs. COP $5,000 million for the comparator). Discussion: Although CABENUVA offers positive clinical advantages in effectiveness and adherence with a superior safety profile, its high cost prevents universal recommendation. It is suggested to maintain DTG + FTC/TDF as first-line therapy, reserving CABENUVA for specific subgroups with poor adherence or multiple therapeutic failures, contingent on price negotiations that improve its economic viability in the Colombian context.Resumen 4 Abstract 6 Siglas, acrónimos y abreviaturas 8 Introducción 9 Metodología 11 Perspectiva y justificación 11 Horizonte analítico preliminar y justificación 12 Modelo de decisión 13 Insumos del modelo 16 Probabilidades 16 Costos 18 Análisis de sensibilidad y regla de decisión 19 Resultados 20 Análisis de sensibilidad determinístico 21 Análisis de sensibilidad probabilístico 22 Discusión 28 Conclusión 30 Referencias 31 Anexos 37EspecializaciónEspecialista en Evaluación Económica en Salud64 páginasapplication/pdfspaUniversidad de AntioquiaEspecialización en Evaluación Económica en SaludDepartamento de Ciencias EconómicasMedellín, ColombiaFacultad de Ciencias EconómicasCampus Medellín - Sede PosgradosAnálisis de Costo-EfectividadCost-Effectiveness AnalysisCost de enfermedadCost of IllnessCumplimiento y Adherencia al TratamientoTreatment Adherence and ComplianceTerapia Antirretroviral Altamente ActivaAntiretroviral Therapy, Highly ActiveVIH-1HIV-1Evaluación económicaEconomic evaluationCabenuvahttps://id.nlm.nih.gov/mesh/D000094703https://id.nlm.nih.gov/mesh/D017281https://id.nlm.nih.gov/mesh/D000074822https://id.nlm.nih.gov/mesh/D023241ODS 3: Salud y bienestar. Garantizar una vida sana y promover el bienestar de todos a todas las edadesAnálisis de costo-efectividad del tratamiento inyectable de acción prolongada CAVENUBA (Cabotegravir + Rilpivirina) en comparación con el tratamiento oral diario Dolutegravir + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil fumarato en pacientes adultos positivos VIH-1 en Colombia, desde la perspectiva del sistema de saludTrabajo de grado - Especializaciónhttp://purl.org/coar/resource_type/c_46echttp://purl.org/redcol/resource_type/COtherTexthttp://purl.org/coar/version/c_b1a7d7d4d402bcceinfo:eu-repo/semantics/draftMontaner, J. S., Lima, V. D., Barrios, R., Yip, B., Wood, E., Kerr, T., et al. (2010). Association of highly active antiretroviral therapy coverage, population viral load, and yearly new HIV diagnoses in British Columbia, Canada: A population-based study. The Lancet, 376(9740), 532–539. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60936-1Deeks, S. G., Lewin, S. R., & Havlir, D. V. (2013). The end of AIDS: HIV infection as a chronic disease. The Lancet, 382(9903), 1525–1533. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61809-7Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (GTT-VIH). (s.f.). ¿Qué son los antirretrovirales? https://www.gtt-vih.org/aprende/informacion-basica/que-son-los-antirretrovirales/National Institutes of Health. (s.f.). Tratamiento para la infección por el VIH: conceptos básicos. https://hivinfo.nih.gov/es/understanding-hiv/fact-sheets/tratamiento-para-la-infeccion-por-el-vih-conceptos-basicosRevista Médica Clínica Las Condes. (s.f.). Farmacología de los antirretrovirales. https://www.elsevier.es/es-revista-revista-medica-clinica-las-condes-202-articulo-farmacologia-de-los-antirretrovirales-S0716864016300943Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. (s.f.). Características de los fármacos antirretrovirales. https://www.elsevier.es/es-revista-enfermedades-infecciosas-microbiologia-clinica-28-articulo-caracteristicas-los-farmacos-antirretrovirales-S0213005X11000309Eaton, J. W., Menzies, N. A., Stover, J., Cambiano, V., Chindelevitch, L., Cori, A., et al. (2014). Health benefits, costs, and cost-effectiveness of earlier eligibility for adult antiretroviral therapy and expanded treatment coverage: A combined analysis of 12 mathematical models. The Lancet Global Health, 2(1), e23–e34. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(13)70172-4Walwyn, D. (2013). The impact of generics on the cost and availability of antiretroviral therapy in South Africa. Health Economics, Policy and Law, 8(1), 21–39. https://doi.org/10.1017/S1744133112000231Clark, J. L., Konda, K. A., Segura, E. R., Salvatierra, J., Galea, J. T., Leon, S. R., et al. (2014). Risk factors for lack of HIV testing among men who have sex with men and transgender women in Lima, Peru. PLoS ONE, 9(6), e99534. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0099534Koyama, A., Hagopian, A., & Dall, R. (2019). Barriers to antiretroviral therapy adherence: A qualitative study of HIV-positive patients in Uganda. Health Services Research and Managerial Epidemiology, 6, 2333392819848801. https://doi.org/10.1177/2333392819848801Kapoor, S., & Matthews, S. J. (2015). Adherence to antiretroviral therapy: Complications and strategies. Clinical Infectious Diseases, 60(Suppl 3), S161–S165. https://doi.org/10.1093/cid/civ120Instituto Nacional de Salud. (2024). Situación del VIH en Colombia 2024: Boletín epidemiológico semanal. INS.Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud. (2014). Guía metodológica para la elaboración de evaluaciones económicas en salud. IETS.ONUSIDA. (2022). Informe nacional sobre los compromisos políticos y programáticos de la respuesta al VIH: Global AIDS Monitoring - Colombia NASAREPORT.Ministerio de Salud y Protección Social. (2022). Guía de práctica clínica para la atención de la infección por VIH en adolescentes y adultos. MinSalud.Maggiolo, F., Ravasio, V., Ripamonti, D., Gregis, G., Quinzan, G., Arici, C., et al. (2009). Similar adherence rates favor different virologic outcomes for patients treated with nonnucleoside analogues or boosted protease inhibitors. Clinical Infectious Diseases, 48(2), e42–e45. https://doi.org/10.1086/595861Neilan, A. M., Freedberg, K. A., & Losina, E. (2022). Cost-effectiveness of long-acting injectable ART in the United States. Annals of Internal Medicine, 175(5), 655–666. https://doi.org/10.7326/M21-4427Centers for Disease Control and Prevention. (1992). 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR Recommendations and Reports, 41(RR-Assefa, D. G., Desta, K., Mamo, H., & Kassu, A. (2023). Mortality rate and predictors among HIV-positive adults with tuberculosis in Ethiopia: A systematic review and meta-analysis. AIDS Research and Therapy, 20(1), 28. https://doi.org/10.1186/s12981-023-00533-2Zhang, L., Wang, H., Ma, Q., Zhang, M., Liu, J., Liu, X., et al. (2022). Mortality in patients with HIV-tuberculosis co-infection in Sichuan, China: A retrospective cohort study. BMC Infectious Diseases, 22(1), 372. https://doi.org/10.1186/s12879-022-07331-2Sued, O., Fink, V., Berenguer, J., et al. (2020). Mortality related to WHO stage 3 and 4 events and tuberculosis among HIV-positive patients: An international cohort analysis. HIV Medicine, 21(3), 160–172. https://doi.org/10.1111/hiv.12807Feinstein, M. J., Kuten, A., Gavin, P. J., et al. (2021). Incidence and outcomes of pneumonia among adults with HIV in the ART era: A US health system study. Journal of Infection, 83(6), 673–681. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2021.10.008Ryom, L., Boesecke, C., Bracchi, M., Ambrosioni, J., Pozniak, A., Arribas, J. R., et al. (2014). Laboratory adverse events and discontinuation of therapy according to CD4 cell count at treatment initiation in the HIV cohort collaboration. AIDS, 28(9), 1191–1200. https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000170Shoko, C., & Chikobvu, D. P. (2018). Time-homogeneous Markov process for HIV/AIDS progression under a combination treatment therapy: Cohort study, South Africa. BMC Infectious Diseases, 18, 239. https://doi.org/10.1186/s12879-018-3186-6Salapaka, S. M., Layton, R., Panda, D., & Petzold, L. (2014). Aggregation of Markov chains. In Proceedings of the 53rd IEEE Conference on Decision and Control (pp. 1234–1239). IEEEFonner, V. A., Ridgeway, K., van der Straten, A., Lorenzetti, L., Dinh, N., Rodolph, M., Schaefer, R., Schmidt, H.-M. A., Nguyen, V. T. T., Radebe, M., Peralta, H., & Baggaley, R. (2023). Safety and efficacy of long-acting injectable cabotegravir as preexposure prophylaxis to prevent HIV acquisition. AIDS, 37(6), 1011–1022. https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000003572Morris, A., Lundgren, J. D., Masur, H., et al. (2004). Current epidemiology of Pneumocystis pneumonia. Emerging Infectious Diseases, 10(10), 1713–1720. https://doi.org/10.3201/eid1010.030985Hung, C. C., Chen, M. Y., Hsieh, S. M., et al. (2001). Clinical characteristics of HIV-infected patients with disseminated toxoplasmosis in the era of combination antiretroviral therapy. Clinical Infectious Diseases, 32(8), e106–e111. https://doi.org/10.1086/319349Larsen, A., Lebech, A. M., Wiese, L., et al. (2013). Toxoplasma encephalitis in HIV-infected patients in the cART era: Improved prognosis and clinical outcome. Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 45(7), 527–532. https://doi.org/10.3109/00365548.2013.792927Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). (2025). Precios de medicamentos reportados en SISMED [Base de datos]. Recuperado el 26 de mayo de 2025, de https://www.sispro.gov.co/SismOverton, E. T., Richmond, G., Rizzardini, G., Jaeger, H., Orrell, C., Nagimova, F., Bredeek, F., García Deltoro, M., Swindells, S., Andrade-Villanueva, J. F., Wong, A., Khuong-Josses, M.-A., Van Solingen-Ristea, R., van Eygen, V., Crauwels, H., Ford, S., Talarico, C., Benn, P., Wang, Y., Hudson, K. J., Chounta, V., Cutrell, A., Patel, P., Shaefer, M., Margolis, D. A., Smith, K. Y., Vanveggel, S., & Spreen, W. (2020). Long-acting cabotegravir and rilpivirine dosed every 2 months in adults with HIV-1 infection (ATLAS-2M), 48-week results: A randomised, multicentre, open-label, phase 3b, non-inferiority study. The Lancet, 396(10267), 1994–2005. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32666-0Mocroft, A., Ledergerber, B., Katlama, C., Kirk, O., Reiss, P., d’Arminio Monforte, A., Knysz, B., Dietrich, M., Phillips, A. N., Lundgren, J. D., & EuroSIDA Study Group. (2003). Decline in the AIDS and death rates in the EuroSIDA study: An observational study. The Lancet, 362(9377), 22–29. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(03)13802-0Moreno, S., Rivero, A., Ventayol, P., et al. (2023). Cabotegravir and rilpivirine long-acting antiretroviral therapy administered every 2 months is cost-effective for the treatment of HIV-1 in Spain. Infectious Diseases and Therapy, 12, 2039–2055. https://doi.org/10.1007/s40121-023-00840-yCanadian Agency for Drugs and Technologies in Health. (2020). Pharmacoeconomic review report: Cabotegravir tablets, cabotegravir extended-release injectable suspension, and rilpivirine extended-release injectable suspension (Vocabria, Cabenuva). https://www.cda-amc.ca/sites/default/files/cdr/pharmacoeconomic/sr0628-vocabria%2Bcabenuva-pharmacoeconomic-review-report.pdfCoulson, J. M., White, R., Patel, K. K., Gill, J., & van de Vijver, D. (2024). US cost-utility model of lenacapavir plus optimized background regimen (OBR) vs fostemsavir plus OBR and ibalizumab plus OBR for people with HIV with multidrug resistance. Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy, 30(9), 1001-1015. https://doi.org/10.18553/jmcp.2024.30.9.1001Ramgopal MN, Castagna A, Cazanave C, et al. Efficacy, safety, and tolerability of switching to long-acting cabotegravir plus rilpivirine versus continuing fixed-dose bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide in virologically suppressed adults with HIV, 12-month results (SOLAR): a randomised, open-label, phase 3b, non-inferiority trial. Lancet HIV. 2023;10(9):E566-E577. doi.org/10.1016/S2352-3018(23)00136-4National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. (2018, enero 10). Dolutegravir - LiverTox: Clinical and research information on drug-induced liver injury. En LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. National Institutes of Health. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548350/Sousa, M. J., Cadinha, S., Mota, M., Teixeira, T., Malheiro, D., & Moreira Silva, J. P. (2018). Hypersensitivity to antiretroviral drugs. European Annals of Allergy and Clinical Immunology, 50(6), 277-280. https://www.eurannallergyimm.com/wp-content/uploads/2018/11/volume-hypersensitivity-antiretroviral-drugs-1904allasp1.pdfAdeiza, M. A., Kekulah, I., Wachekwa, I., & Ogbuagu, O. (2022). Dolutegravir hypersensitivity reaction: The need for strengthening pharmacovigilance systems with optimization of antiretroviral therapy in HIV programs in resource-limited settings (case report). PAMJ Clinical Medicine, 8(47). https://www.clinical-medicine.panafrican-med-journal.com/content/article/8/47/pdf/47.pdfinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccesshttp://purl.org/coar/access_right/c_f1cfPublicationORIGINALDiazLeidy_2025_Costo_Efectividad_Cavenuba.pdfDiazLeidy_2025_Costo_Efectividad_Cavenuba.pdfapplication/pdf1472752https://bibliotecadigital.udea.edu.co/bitstreams/3e21218b-bc25-4037-901a-863f405db266/download7938f18705e5e5d6bae83a73b11394c0MD53trueAnonymousREAD2027-10-16LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-814837https://bibliotecadigital.udea.edu.co/bitstreams/2b20db69-eceb-47aa-9c24-353ea567f009/downloadb76e7a76e24cf2f94b3ce0ae5ed275d0MD52falseAnonymousREADTEXTDiazLeidy_2025_Costo_Efectividad_Cavenuba.pdf.txtDiazLeidy_2025_Costo_Efectividad_Cavenuba.pdf.txtExtracted texttext/plain101562https://bibliotecadigital.udea.edu.co/bitstreams/914848b7-3d9c-4158-9e45-ade29adc24a7/download632fa64ff52ca8cf761913579bb07062MD54falseAnonymousREAD2027-10-16THUMBNAILDiazLeidy_2025_Costo_Efectividad_Cavenuba.pdf.jpgDiazLeidy_2025_Costo_Efectividad_Cavenuba.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg7644https://bibliotecadigital.udea.edu.co/bitstreams/356f5451-5ded-4394-a12d-dc30e03b406e/download5796b76c81b5c2c5de376daa96c40917MD55falseAnonymousREAD2027-10-1610495/47890oai:bibliotecadigital.udea.edu.co:10495/478902025-10-23 04:09:39.785embargo2027-10-16https://bibliotecadigital.udea.edu.coRepositorio Institucional de la Universidad de Antioquiaaplicacionbibliotecadigitalbiblioteca@udea.edu.coTEEgT0JSQSAoVEFMIFkgQ09NTyBTRSBERUZJTkUgTcOBUyBBREVMQU5URSkgU0UgT1RPUkdBIEJBSk8gTE9TIFRFUk1JTk9TIERFIEVTVEEgTElDRU5DSUEgUMOaQkxJQ0EgREUgQ1JFQVRJVkUgQ09NTU9OUyAo4oCcTFBDQ+KAnSBPIOKAnExJQ0VOQ0lB4oCdKS4gTEEgT0JSQSBFU1TDgSBQUk9URUdJREEgUE9SIERFUkVDSE9TIERFIEFVVE9SIFkvVSBPVFJBUyBMRVlFUyBBUExJQ0FCTEVTLiBRVUVEQSBQUk9ISUJJRE8gQ1VBTFFVSUVSIFVTTyBRVUUgU0UgSEFHQSBERSBMQSBPQlJBIFFVRSBOTyBDVUVOVEUgQ09OIExBIEFVVE9SSVpBQ0nDk04gUEVSVElORU5URSBERSBDT05GT1JNSURBRCBDT04gTE9TIFTDiVJNSU5PUyBERSBFU1RBIExJQ0VOQ0lBIFkgREUgTEEgTEVZIERFIERFUkVDSE8gREUgQVVUT1IuCgpNRURJQU5URSBFTCBFSkVSQ0lDSU8gREUgQ1VBTFFVSUVSQSBERSBMT1MgREVSRUNIT1MgUVVFIFNFIE9UT1JHQU4gRU4gRVNUQSBMSUNFTkNJQSwgVVNURUQgQUNFUFRBIFkgQUNVRVJEQSBRVUVEQVIgT0JMSUdBRE8gRU4gTE9TIFRFUk1JTk9TIFFVRSBTRSBTRcORQUxBTiBFTiBFTExBLiBFTCBMSUNFTkNJQU5URSBDT05DRURFIEEgVVNURUQgTE9TIERFUkVDSE9TIENPTlRFTklET1MgRU4gRVNUQSBMSUNFTkNJQSBDT05ESUNJT05BRE9TIEEgTEEgQUNFUFRBQ0nDk04gREUgU1VTIFRFUk1JTk9TIFkgQ09ORElDSU9ORVMuIAoKMS4gRGVmaW5pY2lvbmVzCmEuIE9icmEgQ29sZWN0aXZhIGVzIHVuYSBvYnJhLCB0YWwgY29tbyB1bmEgcHVibGljYWNpw7NuIHBlcmnDs2RpY2EsIHVuYSBhbnRvbG9nw61hLCBvIHVuYSBlbmNpY2xvcGVkaWEsIGVuIGxhIHF1ZSBsYSBvYnJhIGVuIHN1IHRvdGFsaWRhZCwgc2luIG1vZGlmaWNhY2nDs24gYWxndW5hLCBqdW50byBjb24gdW4gZ3J1cG8gZGUgb3RyYXMgY29udHJpYnVjaW9uZXMgcXVlIGNvbnN0aXR1eWVuIG9icmFzIHNlcGFyYWRhcyBlIGluZGVwZW5kaWVudGVzIGVuIHPDrSBtaXNtYXMsIHNlIGludGVncmFuIGVuIHVuIHRvZG8gY29sZWN0aXZvLiBVbmEgT2JyYSBxdWUgY29uc3RpdHV5ZSB1bmEgb2JyYSBjb2xlY3RpdmEgbm8gc2UgY29uc2lkZXJhcsOhIHVuYSBPYnJhIERlcml2YWRhIChjb21vIHNlIGRlZmluZSBhYmFqbykgcGFyYSBsb3MgcHJvcMOzc2l0b3MgZGUgZXN0YSBsaWNlbmNpYS4gYXF1ZWxsYSBwcm9kdWNpZGEgcG9yIHVuIGdydXBvIGRlIGF1dG9yZXMsIGVuIHF1ZSBsYSBPYnJhIHNlIGVuY3VlbnRyYSBzaW4gbW9kaWZpY2FjaW9uZXMsIGp1bnRvIGNvbiB1bmEgY2llcnRhIGNhbnRpZGFkIGRlIG90cmFzIGNvbnRyaWJ1Y2lvbmVzLCBxdWUgY29uc3RpdHV5ZW4gZW4gc8OtIG1pc21vcyB0cmFiYWpvcyBzZXBhcmFkb3MgZSBpbmRlcGVuZGllbnRlcywgcXVlIHNvbiBpbnRlZ3JhZG9zIGFsIHRvZG8gY29sZWN0aXZvLCB0YWxlcyBjb21vIHB1YmxpY2FjaW9uZXMgcGVyacOzZGljYXMsIGFudG9sb2fDrWFzIG8gZW5jaWNsb3BlZGlhcy4KYi4gT2JyYSBEZXJpdmFkYSBzaWduaWZpY2EgdW5hIG9icmEgYmFzYWRhIGVuIGxhIG9icmEgb2JqZXRvIGRlIGVzdGEgbGljZW5jaWEgbyBlbiDDqXN0YSB5IG90cmFzIG9icmFzIHByZWV4aXN0ZW50ZXMsIHRhbGVzIGNvbW8gdHJhZHVjY2lvbmVzLCBhcnJlZ2xvcyBtdXNpY2FsZXMsIGRyYW1hdGl6YWNpb25lcywg4oCcZmljY2lvbmFsaXphY2lvbmVz4oCdLCB2ZXJzaW9uZXMgcGFyYSBjaW5lLCDigJxncmFiYWNpb25lcyBkZSBzb25pZG/igJ0sIHJlcHJvZHVjY2lvbmVzIGRlIGFydGUsIHJlc8O6bWVuZXMsIGNvbmRlbnNhY2lvbmVzLCBvIGN1YWxxdWllciBvdHJhIGVuIGxhIHF1ZSBsYSBvYnJhIHB1ZWRhIHNlciB0cmFuc2Zvcm1hZGEsIGNhbWJpYWRhIG8gYWRhcHRhZGEsIGV4Y2VwdG8gYXF1ZWxsYXMgcXVlIGNvbnN0aXR1eWFuIHVuYSBvYnJhIGNvbGVjdGl2YSwgbGFzIHF1ZSBubyBzZXLDoW4gY29uc2lkZXJhZGFzIHVuYSBvYnJhIGRlcml2YWRhIHBhcmEgZWZlY3RvcyBkZSBlc3RhIGxpY2VuY2lhLiAoUGFyYSBldml0YXIgZHVkYXMsIGVuIGVsIGNhc28gZGUgcXVlIGxhIE9icmEgc2VhIHVuYSBjb21wb3NpY2nDs24gbXVzaWNhbCBvIHVuYSBncmFiYWNpw7NuIHNvbm9yYSwgcGFyYSBsb3MgZWZlY3RvcyBkZSBlc3RhIExpY2VuY2lhIGxhIHNpbmNyb25pemFjacOzbiB0ZW1wb3JhbCBkZSBsYSBPYnJhIGNvbiB1bmEgaW1hZ2VuIGVuIG1vdmltaWVudG8gc2UgY29uc2lkZXJhcsOhIHVuYSBPYnJhIERlcml2YWRhIHBhcmEgbG9zIGZpbmVzIGRlIGVzdGEgbGljZW5jaWEpLgpjLiBMaWNlbmNpYW50ZSwgZXMgZWwgaW5kaXZpZHVvIG8gbGEgZW50aWRhZCB0aXR1bGFyIGRlIGxvcyBkZXJlY2hvcyBkZSBhdXRvciBxdWUgb2ZyZWNlIGxhIE9icmEgZW4gY29uZm9ybWlkYWQgY29uIGxhcyBjb25kaWNpb25lcyBkZSBlc3RhIExpY2VuY2lhLgpkLiBBdXRvciBvcmlnaW5hbCwgZXMgZWwgaW5kaXZpZHVvIHF1ZSBjcmXDsyBsYSBPYnJhLgplLiBPYnJhLCBlcyBhcXVlbGxhIG9icmEgc3VzY2VwdGlibGUgZGUgcHJvdGVjY2nDs24gcG9yIGVsIHLDqWdpbWVuIGRlIERlcmVjaG8gZGUgQXV0b3IgeSBxdWUgZXMgb2ZyZWNpZGEgZW4gbG9zIHTDqXJtaW5vcyBkZSBlc3RhIGxpY2VuY2lhCmYuIFVzdGVkLCBlcyBlbCBpbmRpdmlkdW8gbyBsYSBlbnRpZGFkIHF1ZSBlamVyY2l0YSBsb3MgZGVyZWNob3Mgb3RvcmdhZG9zIGFsIGFtcGFybyBkZSBlc3RhIExpY2VuY2lhIHkgcXVlIGNvbiBhbnRlcmlvcmlkYWQgbm8gaGEgdmlvbGFkbyBsYXMgY29uZGljaW9uZXMgZGUgbGEgbWlzbWEgcmVzcGVjdG8gYSBsYSBPYnJhLCBvIHF1ZSBoYXlhIG9idGVuaWRvIGF1dG9yaXphY2nDs24gZXhwcmVzYSBwb3IgcGFydGUgZGVsIExpY2VuY2lhbnRlIHBhcmEgZWplcmNlciBsb3MgZGVyZWNob3MgYWwgYW1wYXJvIGRlIGVzdGEgTGljZW5jaWEgcGVzZSBhIHVuYSB2aW9sYWNpw7NuIGFudGVyaW9yLgoJICAKMi4gRGVyZWNob3MgZGUgVXNvcyBIb25yYWRvcyB5IGV4Y2VwY2lvbmVzIExlZ2FsZXMuCk5hZGEgZW4gZXN0YSBMaWNlbmNpYSBwb2Ryw6Egc2VyIGludGVycHJldGFkbyBjb21vIHVuYSBkaXNtaW51Y2nDs24sIGxpbWl0YWNpw7NuIG8gcmVzdHJpY2Npw7NuIGRlIGxvcyBkZXJlY2hvcyBkZXJpdmFkb3MgZGVsIHVzbyBob25yYWRvIHkgb3RyYXMgbGltaXRhY2lvbmVzIG8gZXhjZXBjaW9uZXMgYSBsb3MgZGVyZWNob3MgZGVsIGF1dG9yIGJham8gZWwgcsOpZ2ltZW4gbGVnYWwgdmlnZW50ZSBvIGRlcml2YWRvIGRlIGN1YWxxdWllciBvdHJhIG5vcm1hIHF1ZSBzZSBsZSBhcGxpcXVlLgogIAozLiBDb25jZXNpw7NuIGRlIGxhIExpY2VuY2lhLgpCYWpvIGxvcyB0w6lybWlub3MgeSBjb25kaWNpb25lcyBkZSBlc3RhIExpY2VuY2lhLCBlbCBMaWNlbmNpYW50ZSBvdG9yZ2EgYSBVc3RlZCB1bmEgbGljZW5jaWEgbXVuZGlhbCwgbGlicmUgZGUgcmVnYWzDrWFzLCBubyBleGNsdXNpdmEgeSBwZXJwZXR1YSAoZHVyYW50ZSB0b2RvIGVsIHBlcsOtb2RvIGRlIHZpZ2VuY2lhIGRlIGxvcyBkZXJlY2hvcyBkZSBhdXRvcikgcGFyYSBlamVyY2VyIGVzdG9zIGRlcmVjaG9zIHNvYnJlIGxhIE9icmEgdGFsIHkgY29tbyBzZSBpbmRpY2EgYSBjb250aW51YWNpw7NuOgphLiBSZXByb2R1Y2lyIGxhIE9icmEsIGluY29ycG9yYXIgbGEgT2JyYSBlbiB1bmEgbyBtw6FzIE9icmFzIENvbGVjdGl2YXMsIHkgcmVwcm9kdWNpciBsYSBPYnJhIGluY29ycG9yYWRhIGVuIGxhcyBPYnJhcyBDb2xlY3RpdmFzLgpiLiBEaXN0cmlidWlyIGNvcGlhcyBvIGZvbm9ncmFtYXMgZGUgbGFzIE9icmFzLCBleGhpYmlybGFzIHDDumJsaWNhbWVudGUsIGVqZWN1dGFybGFzIHDDumJsaWNhbWVudGUgeS9vIHBvbmVybGFzIGEgZGlzcG9zaWNpw7NuIHDDumJsaWNhLCBpbmNsdXnDqW5kb2xhcyBjb21vIGluY29ycG9yYWRhcyBlbiBPYnJhcyBDb2xlY3RpdmFzLCBzZWfDum4gY29ycmVzcG9uZGEuCmMuIERpc3RyaWJ1aXIgY29waWFzIGRlIGxhcyBPYnJhcyBEZXJpdmFkYXMgcXVlIHNlIGdlbmVyZW4sIGV4aGliaXJsYXMgcMO6YmxpY2FtZW50ZSwgZWplY3V0YXJsYXMgcMO6YmxpY2FtZW50ZSB5L28gcG9uZXJsYXMgYSBkaXNwb3NpY2nDs24gcMO6YmxpY2EuCgpMb3MgZGVyZWNob3MgbWVuY2lvbmFkb3MgYW50ZXJpb3JtZW50ZSBwdWVkZW4gc2VyIGVqZXJjaWRvcyBlbiB0b2RvcyBsb3MgbWVkaW9zIHkgZm9ybWF0b3MsIGFjdHVhbG1lbnRlIGNvbm9jaWRvcyBvIHF1ZSBzZSBpbnZlbnRlbiBlbiBlbCBmdXR1cm8uIExvcyBkZXJlY2hvcyBhbnRlcyBtZW5jaW9uYWRvcyBpbmNsdXllbiBlbCBkZXJlY2hvIGEgcmVhbGl6YXIgZGljaGFzIG1vZGlmaWNhY2lvbmVzIGVuIGxhIG1lZGlkYSBxdWUgc2VhbiB0w6ljbmljYW1lbnRlIG5lY2VzYXJpYXMgcGFyYSBlamVyY2VyIGxvcyBkZXJlY2hvcyBlbiBvdHJvIG1lZGlvIG8gZm9ybWF0b3MsIHBlcm8gZGUgb3RyYSBtYW5lcmEgdXN0ZWQgbm8gZXN0w6EgYXV0b3JpemFkbyBwYXJhIHJlYWxpemFyIG9icmFzIGRlcml2YWRhcy4gVG9kb3MgbG9zIGRlcmVjaG9zIG5vIG90b3JnYWRvcyBleHByZXNhbWVudGUgcG9yIGVsIExpY2VuY2lhbnRlIHF1ZWRhbiBwb3IgZXN0ZSBtZWRpbyByZXNlcnZhZG9zLCBpbmNsdXllbmRvIHBlcm8gc2luIGxpbWl0YXJzZSBhIGFxdWVsbG9zIHF1ZSBzZSBtZW5jaW9uYW4gZW4gbGFzIHNlY2Npb25lcyA0KGQpIHkgNChlKS4KICAgIAo0LiBSZXN0cmljY2lvbmVzLgpMYSBsaWNlbmNpYSBvdG9yZ2FkYSBlbiBsYSBhbnRlcmlvciBTZWNjacOzbiAzIGVzdMOhIGV4cHJlc2FtZW50ZSBzdWpldGEgeSBsaW1pdGFkYSBwb3IgbGFzIHNpZ3VpZW50ZXMgcmVzdHJpY2Npb25lczoKYS4gVXN0ZWQgcHVlZGUgZGlzdHJpYnVpciwgZXhoaWJpciBww7pibGljYW1lbnRlLCBlamVjdXRhciBww7pibGljYW1lbnRlLCBvIHBvbmVyIGEgZGlzcG9zaWNpw7NuIHDDumJsaWNhIGxhIE9icmEgc8OzbG8gYmFqbyBsYXMgY29uZGljaW9uZXMgZGUgZXN0YSBMaWNlbmNpYSwgeSBVc3RlZCBkZWJlIGluY2x1aXIgdW5hIGNvcGlhIGRlIGVzdGEgbGljZW5jaWEgbyBkZWwgSWRlbnRpZmljYWRvciBVbml2ZXJzYWwgZGUgUmVjdXJzb3MgZGUgbGEgbWlzbWEgY29uIGNhZGEgY29waWEgZGUgbGEgT2JyYSBxdWUgZGlzdHJpYnV5YSwgZXhoaWJhIHDDumJsaWNhbWVudGUsIGVqZWN1dGUgcMO6YmxpY2FtZW50ZSBvIHBvbmdhIGEgZGlzcG9zaWNpw7NuIHDDumJsaWNhLiBObyBlcyBwb3NpYmxlIG9mcmVjZXIgbyBpbXBvbmVyIG5pbmd1bmEgY29uZGljacOzbiBzb2JyZSBsYSBPYnJhIHF1ZSBhbHRlcmUgbyBsaW1pdGUgbGFzIGNvbmRpY2lvbmVzIGRlIGVzdGEgTGljZW5jaWEgbyBlbCBlamVyY2ljaW8gZGUgbG9zIGRlcmVjaG9zIGRlIGxvcyBkZXN0aW5hdGFyaW9zIG90b3JnYWRvcyBlbiBlc3RlIGRvY3VtZW50by4gTm8gZXMgcG9zaWJsZSBzdWJsaWNlbmNpYXIgbGEgT2JyYS4gVXN0ZWQgZGViZSBtYW50ZW5lciBpbnRhY3RvcyB0b2RvcyBsb3MgYXZpc29zIHF1ZSBoYWdhbiByZWZlcmVuY2lhIGEgZXN0YSBMaWNlbmNpYSB5IGEgbGEgY2zDoXVzdWxhIGRlIGxpbWl0YWNpw7NuIGRlIGdhcmFudMOtYXMuIFVzdGVkIG5vIHB1ZWRlIGRpc3RyaWJ1aXIsIGV4aGliaXIgcMO6YmxpY2FtZW50ZSwgZWplY3V0YXIgcMO6YmxpY2FtZW50ZSwgbyBwb25lciBhIGRpc3Bvc2ljacOzbiBww7pibGljYSBsYSBPYnJhIGNvbiBhbGd1bmEgbWVkaWRhIHRlY25vbMOzZ2ljYSBxdWUgY29udHJvbGUgZWwgYWNjZXNvIG8gbGEgdXRpbGl6YWNpw7NuIGRlIGVsbGEgZGUgdW5hIGZvcm1hIHF1ZSBzZWEgaW5jb25zaXN0ZW50ZSBjb24gbGFzIGNvbmRpY2lvbmVzIGRlIGVzdGEgTGljZW5jaWEuIExvIGFudGVyaW9yIHNlIGFwbGljYSBhIGxhIE9icmEgaW5jb3Jwb3JhZGEgYSB1bmEgT2JyYSBDb2xlY3RpdmEsIHBlcm8gZXN0byBubyBleGlnZSBxdWUgbGEgT2JyYSBDb2xlY3RpdmEgYXBhcnRlIGRlIGxhIG9icmEgbWlzbWEgcXVlZGUgc3VqZXRhIGEgbGFzIGNvbmRpY2lvbmVzIGRlIGVzdGEgTGljZW5jaWEuIFNpIFVzdGVkIGNyZWEgdW5hIE9icmEgQ29sZWN0aXZhLCBwcmV2aW8gYXZpc28gZGUgY3VhbHF1aWVyIExpY2VuY2lhbnRlIGRlYmUsIGVuIGxhIG1lZGlkYSBkZSBsbyBwb3NpYmxlLCBlbGltaW5hciBkZSBsYSBPYnJhIENvbGVjdGl2YSBjdWFscXVpZXIgcmVmZXJlbmNpYSBhIGRpY2hvIExpY2VuY2lhbnRlIG8gYWwgQXV0b3IgT3JpZ2luYWwsIHNlZ8O6biBsbyBzb2xpY2l0YWRvIHBvciBlbCBMaWNlbmNpYW50ZSB5IGNvbmZvcm1lIGxvIGV4aWdlIGxhIGNsw6F1c3VsYSA0KGMpLgpiLiBVc3RlZCBubyBwdWVkZSBlamVyY2VyIG5pbmd1bm8gZGUgbG9zIGRlcmVjaG9zIHF1ZSBsZSBoYW4gc2lkbyBvdG9yZ2Fkb3MgZW4gbGEgU2VjY2nDs24gMyBwcmVjZWRlbnRlIGRlIG1vZG8gcXVlIGVzdMOpbiBwcmluY2lwYWxtZW50ZSBkZXN0aW5hZG9zIG8gZGlyZWN0YW1lbnRlIGRpcmlnaWRvcyBhIGNvbnNlZ3VpciB1biBwcm92ZWNobyBjb21lcmNpYWwgbyB1bmEgY29tcGVuc2FjacOzbiBtb25ldGFyaWEgcHJpdmFkYS4gRWwgaW50ZXJjYW1iaW8gZGUgbGEgT2JyYSBwb3Igb3RyYXMgb2JyYXMgcHJvdGVnaWRhcyBwb3IgZGVyZWNob3MgZGUgYXV0b3IsIHlhIHNlYSBhIHRyYXbDqXMgZGUgdW4gc2lzdGVtYSBwYXJhIGNvbXBhcnRpciBhcmNoaXZvcyBkaWdpdGFsZXMgKGRpZ2l0YWwgZmlsZS1zaGFyaW5nKSBvIGRlIGN1YWxxdWllciBvdHJhIG1hbmVyYSBubyBzZXLDoSBjb25zaWRlcmFkbyBjb21vIGVzdGFyIGRlc3RpbmFkbyBwcmluY2lwYWxtZW50ZSBvIGRpcmlnaWRvIGRpcmVjdGFtZW50ZSBhIGNvbnNlZ3VpciB1biBwcm92ZWNobyBjb21lcmNpYWwgbyB1bmEgY29tcGVuc2FjacOzbiBtb25ldGFyaWEgcHJpdmFkYSwgc2llbXByZSBxdWUgbm8gc2UgcmVhbGljZSB1biBwYWdvIG1lZGlhbnRlIHVuYSBjb21wZW5zYWNpw7NuIG1vbmV0YXJpYSBlbiByZWxhY2nDs24gY29uIGVsIGludGVyY2FtYmlvIGRlIG9icmFzIHByb3RlZ2lkYXMgcG9yIGVsIGRlcmVjaG8gZGUgYXV0b3IuCmMuIFNpIHVzdGVkIGRpc3RyaWJ1eWUsIGV4aGliZSBww7pibGljYW1lbnRlLCBlamVjdXRhIHDDumJsaWNhbWVudGUgbyBlamVjdXRhIHDDumJsaWNhbWVudGUgZW4gZm9ybWEgZGlnaXRhbCBsYSBPYnJhIG8gY3VhbHF1aWVyIE9icmEgRGVyaXZhZGEgdSBPYnJhIENvbGVjdGl2YSwgVXN0ZWQgZGViZSBtYW50ZW5lciBpbnRhY3RhIHRvZGEgbGEgaW5mb3JtYWNpw7NuIGRlIGRlcmVjaG8gZGUgYXV0b3IgZGUgbGEgT2JyYSB5IHByb3BvcmNpb25hciwgZGUgZm9ybWEgcmF6b25hYmxlIHNlZ8O6biBlbCBtZWRpbyBvIG1hbmVyYSBxdWUgVXN0ZWQgZXN0w6kgdXRpbGl6YW5kbzogKGkpIGVsIG5vbWJyZSBkZWwgQXV0b3IgT3JpZ2luYWwgc2kgZXN0w6EgcHJvdmlzdG8gKG8gc2V1ZMOzbmltbywgc2kgZnVlcmUgYXBsaWNhYmxlKSwgeS9vIChpaSkgZWwgbm9tYnJlIGRlIGxhIHBhcnRlIG8gbGFzIHBhcnRlcyBxdWUgZWwgQXV0b3IgT3JpZ2luYWwgeS9vIGVsIExpY2VuY2lhbnRlIGh1YmllcmVuIGRlc2lnbmFkbyBwYXJhIGxhIGF0cmlidWNpw7NuICh2LmcuLCB1biBpbnN0aXR1dG8gcGF0cm9jaW5hZG9yLCBlZGl0b3JpYWwsIHB1YmxpY2FjacOzbikgZW4gbGEgaW5mb3JtYWNpw7NuIGRlIGxvcyBkZXJlY2hvcyBkZSBhdXRvciBkZWwgTGljZW5jaWFudGUsIHTDqXJtaW5vcyBkZSBzZXJ2aWNpb3MgbyBkZSBvdHJhcyBmb3JtYXMgcmF6b25hYmxlczsgZWwgdMOtdHVsbyBkZSBsYSBPYnJhIHNpIGVzdMOhIHByb3Zpc3RvOyBlbiBsYSBtZWRpZGEgZGUgbG8gcmF6b25hYmxlbWVudGUgZmFjdGlibGUgeSwgc2kgZXN0w6EgcHJvdmlzdG8sIGVsIElkZW50aWZpY2Fkb3IgVW5pZm9ybWUgZGUgUmVjdXJzb3MgKFVuaWZvcm0gUmVzb3VyY2UgSWRlbnRpZmllcikgcXVlIGVsIExpY2VuY2lhbnRlIGVzcGVjaWZpY2EgcGFyYSBzZXIgYXNvY2lhZG8gY29uIGxhIE9icmEsIHNhbHZvIHF1ZSB0YWwgVVJJIG5vIHNlIHJlZmllcmEgYSBsYSBub3RhIHNvYnJlIGxvcyBkZXJlY2hvcyBkZSBhdXRvciBvIGEgbGEgaW5mb3JtYWNpw7NuIHNvYnJlIGVsIGxpY2VuY2lhbWllbnRvIGRlIGxhIE9icmE7IHkgZW4gZWwgY2FzbyBkZSB1bmEgT2JyYSBEZXJpdmFkYSwgYXRyaWJ1aXIgZWwgY3LDqWRpdG8gaWRlbnRpZmljYW5kbyBlbCB1c28gZGUgbGEgT2JyYSBlbiBsYSBPYnJhIERlcml2YWRhICh2LmcuLCAiVHJhZHVjY2nDs24gRnJhbmNlc2EgZGUgbGEgT2JyYSBkZWwgQXV0b3IgT3JpZ2luYWwsIiBvICJHdWnDs24gQ2luZW1hdG9ncsOhZmljbyBiYXNhZG8gZW4gbGEgT2JyYSBvcmlnaW5hbCBkZWwgQXV0b3IgT3JpZ2luYWwiKS4gVGFsIGNyw6lkaXRvIHB1ZWRlIHNlciBpbXBsZW1lbnRhZG8gZGUgY3VhbHF1aWVyIGZvcm1hIHJhem9uYWJsZTsgZW4gZWwgY2Fzbywgc2luIGVtYmFyZ28sIGRlIE9icmFzIERlcml2YWRhcyB1IE9icmFzIENvbGVjdGl2YXMsIHRhbCBjcsOpZGl0byBhcGFyZWNlcsOhLCBjb21vIG3DrW5pbW8sIGRvbmRlIGFwYXJlY2UgZWwgY3LDqWRpdG8gZGUgY3VhbHF1aWVyIG90cm8gYXV0b3IgY29tcGFyYWJsZSB5IGRlIHVuYSBtYW5lcmEsIGFsIG1lbm9zLCB0YW4gZGVzdGFjYWRhIGNvbW8gZWwgY3LDqWRpdG8gZGUgb3RybyBhdXRvciBjb21wYXJhYmxlLiAgCmQuIFBhcmEgZXZpdGFyIHRvZGEgY29uZnVzacOzbiwgZWwgTGljZW5jaWFudGUgYWNsYXJhIHF1ZSwgY3VhbmRvIGxhIG9icmEgZXMgdW5hIGNvbXBvc2ljacOzbiBtdXNpY2FsOgoKaS4gUmVnYWzDrWFzIHBvciBpbnRlcnByZXRhY2nDs24geSBlamVjdWNpw7NuIGJham8gbGljZW5jaWFzIGdlbmVyYWxlcy4gRWwgTGljZW5jaWFudGUgc2UgcmVzZXJ2YSBlbCBkZXJlY2hvIGV4Y2x1c2l2byBkZSBhdXRvcml6YXIgbGEgZWplY3VjacOzbiBww7pibGljYSBvIGxhIGVqZWN1Y2nDs24gcMO6YmxpY2EgZGlnaXRhbCBkZSBsYSBvYnJhIHkgZGUgcmVjb2xlY3Rhciwgc2VhIGluZGl2aWR1YWxtZW50ZSBvIGEgdHJhdsOpcyBkZSB1bmEgc29jaWVkYWQgZGUgZ2VzdGnDs24gY29sZWN0aXZhIGRlIGRlcmVjaG9zIGRlIGF1dG9yIHkgZGVyZWNob3MgY29uZXhvcyAocG9yIGVqZW1wbG8sIFNBWUNPKSwgbGFzIHJlZ2Fsw61hcyBwb3IgbGEgZWplY3VjacOzbiBww7pibGljYSBvIHBvciBsYSBlamVjdWNpw7NuIHDDumJsaWNhIGRpZ2l0YWwgZGUgbGEgb2JyYSAocG9yIGVqZW1wbG8gV2ViY2FzdCkgbGljZW5jaWFkYSBiYWpvIGxpY2VuY2lhcyBnZW5lcmFsZXMsIHNpIGxhIGludGVycHJldGFjacOzbiBvIGVqZWN1Y2nDs24gZGUgbGEgb2JyYSBlc3TDoSBwcmltb3JkaWFsbWVudGUgb3JpZW50YWRhIHBvciBvIGRpcmlnaWRhIGEgbGEgb2J0ZW5jacOzbiBkZSB1bmEgdmVudGFqYSBjb21lcmNpYWwgbyB1bmEgY29tcGVuc2FjacOzbiBtb25ldGFyaWEgcHJpdmFkYS4KaWkuIFJlZ2Fsw61hcyBwb3IgRm9ub2dyYW1hcy4gRWwgTGljZW5jaWFudGUgc2UgcmVzZXJ2YSBlbCBkZXJlY2hvIGV4Y2x1c2l2byBkZSByZWNvbGVjdGFyLCBpbmRpdmlkdWFsbWVudGUgbyBhIHRyYXbDqXMgZGUgdW5hIHNvY2llZGFkIGRlIGdlc3Rpw7NuIGNvbGVjdGl2YSBkZSBkZXJlY2hvcyBkZSBhdXRvciB5IGRlcmVjaG9zIGNvbmV4b3MgKHBvciBlamVtcGxvLCBsb3MgY29uc2FncmFkb3MgcG9yIGxhIFNBWUNPKSwgdW5hIGFnZW5jaWEgZGUgZGVyZWNob3MgbXVzaWNhbGVzIG8gYWxnw7puIGFnZW50ZSBkZXNpZ25hZG8sIGxhcyByZWdhbMOtYXMgcG9yIGN1YWxxdWllciBmb25vZ3JhbWEgcXVlIFVzdGVkIGNyZWUgYSBwYXJ0aXIgZGUgbGEgb2JyYSAo4oCcdmVyc2nDs24gY292ZXLigJ0pIHkgZGlzdHJpYnV5YSwgZW4gbG9zIHTDqXJtaW5vcyBkZWwgcsOpZ2ltZW4gZGUgZGVyZWNob3MgZGUgYXV0b3IsIHNpIGxhIGNyZWFjacOzbiBvIGRpc3RyaWJ1Y2nDs24gZGUgZXNhIHZlcnNpw7NuIGNvdmVyIGVzdMOhIHByaW1vcmRpYWxtZW50ZSBkZXN0aW5hZGEgbyBkaXJpZ2lkYSBhIG9idGVuZXIgdW5hIHZlbnRhamEgY29tZXJjaWFsIG8gdW5hIGNvbXBlbnNhY2nDs24gbW9uZXRhcmlhIHByaXZhZGEuCiAgICAgIAplLiBHZXN0acOzbiBkZSBEZXJlY2hvcyBkZSBBdXRvciBzb2JyZSBJbnRlcnByZXRhY2lvbmVzIHkgRWplY3VjaW9uZXMgRGlnaXRhbGVzIChXZWJDYXN0aW5nKS4gUGFyYSBldml0YXIgdG9kYSBjb25mdXNpw7NuLCBlbCBMaWNlbmNpYW50ZSBhY2xhcmEgcXVlLCBjdWFuZG8gbGEgb2JyYSBzZWEgdW4gZm9ub2dyYW1hLCBlbCBMaWNlbmNpYW50ZSBzZSByZXNlcnZhIGVsIGRlcmVjaG8gZXhjbHVzaXZvIGRlIGF1dG9yaXphciBsYSBlamVjdWNpw7NuIHDDumJsaWNhIGRpZ2l0YWwgZGUgbGEgb2JyYSAocG9yIGVqZW1wbG8sIHdlYmNhc3QpIHkgZGUgcmVjb2xlY3RhciwgaW5kaXZpZHVhbG1lbnRlIG8gYSB0cmF2w6lzIGRlIHVuYSBzb2NpZWRhZCBkZSBnZXN0acOzbiBjb2xlY3RpdmEgZGUgZGVyZWNob3MgZGUgYXV0b3IgeSBkZXJlY2hvcyBjb25leG9zIChwb3IgZWplbXBsbywgQUNJTlBSTyksIGxhcyByZWdhbMOtYXMgcG9yIGxhIGVqZWN1Y2nDs24gcMO6YmxpY2EgZGlnaXRhbCBkZSBsYSBvYnJhIChwb3IgZWplbXBsbywgd2ViY2FzdCksIHN1amV0YSBhIGxhcyBkaXNwb3NpY2lvbmVzIGFwbGljYWJsZXMgZGVsIHLDqWdpbWVuIGRlIERlcmVjaG8gZGUgQXV0b3IsIHNpIGVzdGEgZWplY3VjacOzbiBww7pibGljYSBkaWdpdGFsIGVzdMOhIHByaW1vcmRpYWxtZW50ZSBkaXJpZ2lkYSBhIG9idGVuZXIgdW5hIHZlbnRhamEgY29tZXJjaWFsIG8gdW5hIGNvbXBlbnNhY2nDs24gbW9uZXRhcmlhIHByaXZhZGEuCiAgCjUuIFJlcHJlc2VudGFjaW9uZXMsIEdhcmFudMOtYXMgeSBMaW1pdGFjaW9uZXMgZGUgUmVzcG9uc2FiaWxpZGFkLgpBIE1FTk9TIFFVRSBMQVMgUEFSVEVTIExPIEFDT1JEQVJBTiBERSBPVFJBIEZPUk1BIFBPUiBFU0NSSVRPLCBFTCBMSUNFTkNJQU5URSBPRlJFQ0UgTEEgT0JSQSAoRU4gRUwgRVNUQURPIEVOIEVMIFFVRSBTRSBFTkNVRU5UUkEpIOKAnFRBTCBDVUFM4oCdLCBTSU4gQlJJTkRBUiBHQVJBTlTDjUFTIERFIENMQVNFIEFMR1VOQSBSRVNQRUNUTyBERSBMQSBPQlJBLCBZQSBTRUEgRVhQUkVTQSwgSU1QTMONQ0lUQSwgTEVHQUwgTyBDVUFMUVVJRVJBIE9UUkEsIElOQ0xVWUVORE8sIFNJTiBMSU1JVEFSU0UgQSBFTExBUywgR0FSQU5Uw41BUyBERSBUSVRVTEFSSURBRCwgQ09NRVJDSUFCSUxJREFELCBBREFQVEFCSUxJREFEIE8gQURFQ1VBQ0nDk04gQSBQUk9Qw5NTSVRPIERFVEVSTUlOQURPLCBBVVNFTkNJQSBERSBJTkZSQUNDScOTTiwgREUgQVVTRU5DSUEgREUgREVGRUNUT1MgTEFURU5URVMgTyBERSBPVFJPIFRJUE8sIE8gTEEgUFJFU0VOQ0lBIE8gQVVTRU5DSUEgREUgRVJST1JFUywgU0VBTiBPIE5PIERFU0NVQlJJQkxFUyAoUFVFREFOIE8gTk8gU0VSIEVTVE9TIERFU0NVQklFUlRPUykuIEFMR1VOQVMgSlVSSVNESUNDSU9ORVMgTk8gUEVSTUlURU4gTEEgRVhDTFVTScOTTiBERSBHQVJBTlTDjUFTIElNUEzDjUNJVEFTLCBFTiBDVVlPIENBU08gRVNUQSBFWENMVVNJw5NOIFBVRURFIE5PIEFQTElDQVJTRSBBIFVTVEVELgogIAo2LiBMaW1pdGFjacOzbiBkZSByZXNwb25zYWJpbGlkYWQuCkEgTUVOT1MgUVVFIExPIEVYSUpBIEVYUFJFU0FNRU5URSBMQSBMRVkgQVBMSUNBQkxFLCBFTCBMSUNFTkNJQU5URSBOTyBTRVLDgSBSRVNQT05TQUJMRSBBTlRFIFVTVEVEIFBPUiBEQcORTyBBTEdVTk8sIFNFQSBQT1IgUkVTUE9OU0FCSUxJREFEIEVYVFJBQ09OVFJBQ1RVQUwsIFBSRUNPTlRSQUNUVUFMIE8gQ09OVFJBQ1RVQUwsIE9CSkVUSVZBIE8gU1VCSkVUSVZBLCBTRSBUUkFURSBERSBEQcORT1MgTU9SQUxFUyBPIFBBVFJJTU9OSUFMRVMsIERJUkVDVE9TIE8gSU5ESVJFQ1RPUywgUFJFVklTVE9TIE8gSU1QUkVWSVNUT1MgUFJPRFVDSURPUyBQT1IgRUwgVVNPIERFIEVTVEEgTElDRU5DSUEgTyBERSBMQSBPQlJBLCBBVU4gQ1VBTkRPIEVMIExJQ0VOQ0lBTlRFIEhBWUEgU0lETyBBRFZFUlRJRE8gREUgTEEgUE9TSUJJTElEQUQgREUgRElDSE9TIERBw5FPUy4gQUxHVU5BUyBMRVlFUyBOTyBQRVJNSVRFTiBMQSBFWENMVVNJw5NOIERFIENJRVJUQSBSRVNQT05TQUJJTElEQUQsIEVOIENVWU8gQ0FTTyBFU1RBIEVYQ0xVU0nDk04gUFVFREUgTk8gQVBMSUNBUlNFIEEgVVNURUQuCiAgCjcuIFTDqXJtaW5vLgkKYS4gRXN0YSBMaWNlbmNpYSB5IGxvcyBkZXJlY2hvcyBvdG9yZ2Fkb3MgZW4gdmlydHVkIGRlIGVsbGEgdGVybWluYXLDoW4gYXV0b23DoXRpY2FtZW50ZSBzaSBVc3RlZCBpbmZyaW5nZSBhbGd1bmEgY29uZGljacOzbiBlc3RhYmxlY2lkYSBlbiBlbGxhLiBTaW4gZW1iYXJnbywgbG9zIGluZGl2aWR1b3MgbyBlbnRpZGFkZXMgcXVlIGhhbiByZWNpYmlkbyBPYnJhcyBEZXJpdmFkYXMgbyBDb2xlY3RpdmFzIGRlIFVzdGVkIGRlIGNvbmZvcm1pZGFkIGNvbiBlc3RhIExpY2VuY2lhLCBubyB2ZXLDoW4gdGVybWluYWRhcyBzdXMgbGljZW5jaWFzLCBzaWVtcHJlIHF1ZSBlc3RvcyBpbmRpdmlkdW9zIG8gZW50aWRhZGVzIHNpZ2FuIGN1bXBsaWVuZG8gw61udGVncmFtZW50ZSBsYXMgY29uZGljaW9uZXMgZGUgZXN0YXMgbGljZW5jaWFzLiBMYXMgU2VjY2lvbmVzIDEsIDIsIDUsIDYsIDcsIHkgOCBzdWJzaXN0aXLDoW4gYSBjdWFscXVpZXIgdGVybWluYWNpw7NuIGRlIGVzdGEgTGljZW5jaWEuCmIuIFN1amV0YSBhIGxhcyBjb25kaWNpb25lcyB5IHTDqXJtaW5vcyBhbnRlcmlvcmVzLCBsYSBsaWNlbmNpYSBvdG9yZ2FkYSBhcXXDrSBlcyBwZXJwZXR1YSAoZHVyYW50ZSBlbCBwZXLDrW9kbyBkZSB2aWdlbmNpYSBkZSBsb3MgZGVyZWNob3MgZGUgYXV0b3IgZGUgbGEgb2JyYSkuIE5vIG9ic3RhbnRlIGxvIGFudGVyaW9yLCBlbCBMaWNlbmNpYW50ZSBzZSByZXNlcnZhIGVsIGRlcmVjaG8gYSBwdWJsaWNhciB5L28gZXN0cmVuYXIgbGEgT2JyYSBiYWpvIGNvbmRpY2lvbmVzIGRlIGxpY2VuY2lhIGRpZmVyZW50ZXMgbyBhIGRlamFyIGRlIGRpc3RyaWJ1aXJsYSBlbiBsb3MgdMOpcm1pbm9zIGRlIGVzdGEgTGljZW5jaWEgZW4gY3VhbHF1aWVyIG1vbWVudG87IGVuIGVsIGVudGVuZGlkbywgc2luIGVtYmFyZ28sIHF1ZSBlc2EgZWxlY2Npw7NuIG5vIHNlcnZpcsOhIHBhcmEgcmV2b2NhciBlc3RhIGxpY2VuY2lhIG8gcXVlIGRlYmEgc2VyIG90b3JnYWRhICwgYmFqbyBsb3MgdMOpcm1pbm9zIGRlIGVzdGEgbGljZW5jaWEpLCB5IGVzdGEgbGljZW5jaWEgY29udGludWFyw6EgZW4gcGxlbm8gdmlnb3IgeSBlZmVjdG8gYSBtZW5vcyBxdWUgc2VhIHRlcm1pbmFkYSBjb21vIHNlIGV4cHJlc2EgYXRyw6FzLiBMYSBMaWNlbmNpYSByZXZvY2FkYSBjb250aW51YXLDoSBzaWVuZG8gcGxlbmFtZW50ZSB2aWdlbnRlIHkgZWZlY3RpdmEgc2kgbm8gc2UgbGUgZGEgdMOpcm1pbm8gZW4gbGFzIGNvbmRpY2lvbmVzIGluZGljYWRhcyBhbnRlcmlvcm1lbnRlLgogIAo4LiBWYXJpb3MuCmEuIENhZGEgdmV6IHF1ZSBVc3RlZCBkaXN0cmlidXlhIG8gcG9uZ2EgYSBkaXNwb3NpY2nDs24gcMO6YmxpY2EgbGEgT2JyYSBvIHVuYSBPYnJhIENvbGVjdGl2YSwgZWwgTGljZW5jaWFudGUgb2ZyZWNlcsOhIGFsIGRlc3RpbmF0YXJpbyB1bmEgbGljZW5jaWEgZW4gbG9zIG1pc21vcyB0w6lybWlub3MgeSBjb25kaWNpb25lcyBxdWUgbGEgbGljZW5jaWEgb3RvcmdhZGEgYSBVc3RlZCBiYWpvIGVzdGEgTGljZW5jaWEuCmIuIFNpIGFsZ3VuYSBkaXNwb3NpY2nDs24gZGUgZXN0YSBMaWNlbmNpYSByZXN1bHRhIGludmFsaWRhZGEgbyBubyBleGlnaWJsZSwgc2Vnw7puIGxhIGxlZ2lzbGFjacOzbiB2aWdlbnRlLCBlc3RvIG5vIGFmZWN0YXLDoSBuaSBsYSB2YWxpZGV6IG5pIGxhIGFwbGljYWJpbGlkYWQgZGVsIHJlc3RvIGRlIGNvbmRpY2lvbmVzIGRlIGVzdGEgTGljZW5jaWEgeSwgc2luIGFjY2nDs24gYWRpY2lvbmFsIHBvciBwYXJ0ZSBkZSBsb3Mgc3VqZXRvcyBkZSBlc3RlIGFjdWVyZG8sIGFxdcOpbGxhIHNlIGVudGVuZGVyw6EgcmVmb3JtYWRhIGxvIG3DrW5pbW8gbmVjZXNhcmlvIHBhcmEgaGFjZXIgcXVlIGRpY2hhIGRpc3Bvc2ljacOzbiBzZWEgdsOhbGlkYSB5IGV4aWdpYmxlLgpjLiBOaW5nw7puIHTDqXJtaW5vIG8gZGlzcG9zaWNpw7NuIGRlIGVzdGEgTGljZW5jaWEgc2UgZXN0aW1hcsOhIHJlbnVuY2lhZGEgeSBuaW5ndW5hIHZpb2xhY2nDs24gZGUgZWxsYSBzZXLDoSBjb25zZW50aWRhIGEgbWVub3MgcXVlIGVzYSByZW51bmNpYSBvIGNvbnNlbnRpbWllbnRvIHNlYSBvdG9yZ2FkbyBwb3IgZXNjcml0byB5IGZpcm1hZG8gcG9yIGxhIHBhcnRlIHF1ZSByZW51bmNpZSBvIGNvbnNpZW50YS4KZC4gRXN0YSBMaWNlbmNpYSByZWZsZWphIGVsIGFjdWVyZG8gcGxlbm8gZW50cmUgbGFzIHBhcnRlcyByZXNwZWN0byBhIGxhIE9icmEgYXF1w60gbGljZW5jaWFkYS4gTm8gaGF5IGFycmVnbG9zLCBhY3VlcmRvcyBvIGRlY2xhcmFjaW9uZXMgcmVzcGVjdG8gYSBsYSBPYnJhIHF1ZSBubyBlc3TDqW4gZXNwZWNpZmljYWRvcyBlbiBlc3RlIGRvY3VtZW50by4gRWwgTGljZW5jaWFudGUgbm8gc2UgdmVyw6EgbGltaXRhZG8gcG9yIG5pbmd1bmEgZGlzcG9zaWNpw7NuIGFkaWNpb25hbCBxdWUgcHVlZGEgc3VyZ2lyIGVuIGFsZ3VuYSBjb211bmljYWNpw7NuIGVtYW5hZGEgZGUgVXN0ZWQuIEVzdGEgTGljZW5jaWEgbm8gcHVlZGUgc2VyIG1vZGlmaWNhZGEgc2luIGVsIGNvbnNlbnRpbWllbnRvIG11dHVvIHBvciBlc2NyaXRvIGRlbCBMaWNlbmNpYW50ZSB5IFVzdGVkLgo= |