Efecto modulador de diferentes preparaciones de nanopartículas de encapsulación que contienen inhibidores de las janus quinasas sobre linfocitos b y monocitos

RESUMEN: las enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico (LES), son trastornos complejos caracterizados por una respuesta inmune anormal. En estas enfermedades, el sistema inmune identifica erróneamente diferentes componentes del propio organismo como extraños, lo que provoca infla...

Full description

Autores:: Álvarez Díaz, Karen Dayanna

Tipo de recurso:: Doctoral thesis

Fecha de publicación:: 2024

Institución:: Universidad de Antioquia

Repositorio:: Repositorio UdeA

Idioma:: spa

Description
Summary:	RESUMEN: las enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico (LES), son trastornos complejos caracterizados por una respuesta inmune anormal. En estas enfermedades, el sistema inmune identifica erróneamente diferentes componentes del propio organismo como extraños, lo que provoca inflamación crónica y daño en múltiples sistemas de órganos y tejidos [1]. Los tratamientos actuales suelen implicar el uso de fármacos inmunosupresores que suprimen ampliamente la respuesta del sistema inmune. Aunque estos medicamentos pueden ayudar a aminorar los síntomas, también conlleva importantes efectos secundarios debido a su naturaleza inespecífica. Para tratar eficazmente las enfermedades autoinmunes, es esencial desarrollar herramientas y estrategias dirigidas específicamente a las células del sistema inmune involucradas en la patogénesis de la enfermedad. Aquí es donde entra en juego el desarrollo de las nanopartículas (NP), como herramientas de encapsulación y entrega de fármacos a estas células. Este enfoque específico puede reducir los efectos secundarios asociados a las altas concentraciones de fármacos y mejorar la evolución de los pacientes. En nuestro estudio, diseñamos NP específicas de LB, monocitos y monocitos Slan+. Encapsulamos en ellas inhibidores de las Janus quinasas (JAK) y evaluamos su impacto en la activación, proliferación y función celular. Encapsulamos Baricitinib, un inhibidor de JAK, en NP de Poliácido Láctico (PLA) específicas para los LB, y evaluamos sus efectos sobre estas células. Los LB desempeñan un papel crucial en la respuesta inmune adaptativa al producir anticuerpos y regular otras células del sistema inmune. Nuestro estudio demostró que el Baricitinib encapsulado tenía un impacto significativo en la activación y proliferación de los LB, incluso mayor al observado con el Baricitinib libre, lo que sugiere que la encapsulación del inhibidor no solo permite direccionar el compuesto a una población celular en particular; sino que también potencia su efecto inhibidor, demostrando su potencial como agente terapéutico para enfermedades en las que el LB tenga un papel en la patogénesis. Además, se observó que el Baricitinib encapsulado inhibió la diferenciación de las LB a células plasmáticas. Se evaluó la influencia de diferentes surfactantes (Pluronic F127 y Lecitina) sobre las propiedades fisicoquímicas y nanomecánicas de NP de Poliácido Láctico-co-Glicólico (PLGA) cargadas con curcumina (CUR). También se evaluó la unión e internalización de las diferentes preparaciones de NP por diferentes poblaciones de leucocitos. Las NP ensambladas con Pluronic F127 y lecitina (LEC) (F127/LEC PLGA-NP) mostraron mayor dureza y estabilidad, y fueron internalizadas en mayor medida por los monocitos en comparación con otras subpoblaciones de leucocitos. Estos resultados sugirieron que estas NP podrían servir como plataforma para encapsular compuestos dirigidos a estas células. Evaluamos los efectos de la encapsulación de Itacitinib en F127/LEC PLGA-NP, específicas para monocitos. Los monocitos son un tipo de leucocitos que desempeñan un papel clave en la inmunidad innata. Con el Itacitinib encapsulado en estas NP evaluamos su impacto en la activación y función de los monocitos. Nuestros resultados indicaron que el Itacitinib encapsulado tenía un efecto notable sobre la activación de los monocitos y su capacidad para modular la proliferación de los linfocitos T (LT) autólogos, lo que sugiere su potencial como agente terapéutico para modular las respuestas inmunitarias innatas. Finalmente, evaluamos la frecuencia y el conteo absoluto de las subpoblaciones circulantes de monocitos, incluidos los Slan+, en pacientes con LES y controles sanos. Evaluamos el papel pro-inflamatorio de los monocitos Slan+ e investigamos los efectos de la encapsulación de Itacitinib en NP de PLGA funcionalizadas con la lectina de germen de trigo (WGA, del inglés “wheat germ lectin”), específicas de estas células. Nuestros resultados demostraron que los monocitos no clásicos y los Slan+ se encuentran disminuidos en circulación en los pacientes con LES en comparación con los controles sanos. Además, demostramos que los monocitos Slan+ pueden promover un aumento en la expresión de HLA-DR en los monocitos Slan-, y que en respuesta a un estímulo con Interferón gamma (IFN-γ) producen más citoquinas pro-inflamatorias en comparación con los monocitos clásicos; destacando el papel pro-inflamatorio de los monocitos Slan+. También demostramos que el Itacitinib encapsulado modulaba eficazmente la función de los monocitos Slan+, lo que pone de relieve su potencial para combatir las enfermedades inflamatorias. Los resultados de este estudio demuestran el potencial terapéutico de los tres tipos de NP aquí utilizadas como una herramienta de encapsulación y entrega de fármacos a LB y monocitos, permitiéndonos modular su activación y función en diferentes patologías en las que estas células se encuentren involucradas. En este estudio nos centramos en enfermedades autoinmunes como LES, sin embargo, estas NP podrían ser utilizadas para tratamiento de otras enfermedades.

Efecto modulador de diferentes preparaciones de nanopartículas de encapsulación que contienen inhibidores de las janus quinasas sobre linfocitos b y monocitos

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