Síntesis de análogos quinolínicos metoxilados con potencial leishmanicida y anti-Trypanosoma cruzi

La leishmaniasis y la enfermedad de Chagas (EC), son enfermedades endémicas con opciones de tratamientos limitadas por alta toxicidad sistémica, graves efectos adversos, eficacia variable, y la aparición de cepas resistentes, por lo tanto, la búsqueda de nuevas alternativas de tratamientos ha centra...

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Autores:
Causil Espitia, Karina Andrea
Tipo de recurso:
Fecha de publicación:
2024
Institución:
Universidad de Córdoba
Repositorio:
Repositorio Institucional Unicórdoba
Idioma:
spa
OAI Identifier:
oai:repositorio.unicordoba.edu.co:ucordoba/8150
Acceso en línea:
https://repositorio.unicordoba.edu.co/handle/ucordoba/8150
Palabra clave:
Quinolinas
Enfermedad de chagas
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Actividad leishmanicida
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Cytotoxicity
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Rights
openAccess
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Copyright Universidad de Córdoba, 2024
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Marin Severiche, Fernis José
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description La leishmaniasis y la enfermedad de Chagas (EC), son enfermedades endémicas con opciones de tratamientos limitadas por alta toxicidad sistémica, graves efectos adversos, eficacia variable, y la aparición de cepas resistentes, por lo tanto, la búsqueda de nuevas alternativas de tratamientos ha centrado la atención de los investigadores en moléculas con núcleo quinolínico, las cuales han destacado por sus múltiples propiedades biológicas y/o farmacológicas, entre las que está, la actividad antiprotozoario. En el presente estudio se sintetizaron siete (7) análogos 2-quinolínicos metoxilados los cuales se evaluaron frente a cepas de parásitos de Leishmania braziliensis y Trypanosoma cruzi. Las moléculas se obtuvieron por síntesis orgánica a partir quinaldina y 8-hidroxiquinaldina con diferentes aldehídos aromáticos metoxilados, el potencial leishmanicida in vitro se determinó empleando citometría de flujo, mientras que la actividad antitripanosómica se evaluó sobre la cepa T. cruzi utilizando el método enzimático de β-galactosidasa; para evaluar la citotoxicidad se empleó el micrométodo del MTT. Las estructuras de los compuestos se confirmaron empleando espectroscopia infrarroja (IR) y Resonancia Magnética Nuclear (RMN) en 1D y 2D. Los análogos quinolínicos (K1-K7) se obtuvieron con rendimientos desde 16% hasta 29%, todos los compuestos a excepción de K4 y K6 mostraron citotoxicidad con valores de concentración letal media (CL50) que van de 10.8 a 33.9 µg/mL. En cuanto a la actividad leishmanicida, los compuestos K5, K7 y K1 mostraron alta actividad con valores de concentración efectiva media (CE50) de 2.81, 4.69 y 9.17 µg/mL respectivamente e índice de selectividad (IS) mayor a uno, el análogo K4 demostró baja actividad (CE50 >100 µg/mL), K2 y K6 mostraron actividad baja moderada (CE50 >50µg/mL). Para la actividad anti-T. cruzi, los compuestos K4 y K2 mostraron moderada actividad (CE50 >25 µg/mL), K4 baja actividad (CE50 >50 µg/mL) K1, K3 y K7 exhibieron alta actividad con CE50 de 12.95 y 15.6 µg/mL respectivamente. Las moléculas obtenidas K1, K3 y K5 se pueden considerar compuestos promisorios, y candidatos para validar su respuesta terapéutica frente a la infección por Leishmaniasis Cutánea y Chagas en modelo animal.
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spelling Guzmán Terán, Camilobced656d-c610-4574-80f7-54db1cc91d35600Marin Severiche, Fernis Joséc401f230-1060-4746-8500-7676de2191a4600Causil Espitia, Karina Andreab4f2b584-0533-46a5-9306-f85965189d8d-1Santafé Patiño, Gilmar80ca173d-544e-4b89-adc4-c08cc8c350b7600Pastrana Pastrana, Orlando7984d9e0-8085-4dae-a9b3-0ddf2bf4263d-12024-01-30T17:23:56Z2025-01-292024-01-29https://repositorio.unicordoba.edu.co/handle/ucordoba/8150La leishmaniasis y la enfermedad de Chagas (EC), son enfermedades endémicas con opciones de tratamientos limitadas por alta toxicidad sistémica, graves efectos adversos, eficacia variable, y la aparición de cepas resistentes, por lo tanto, la búsqueda de nuevas alternativas de tratamientos ha centrado la atención de los investigadores en moléculas con núcleo quinolínico, las cuales han destacado por sus múltiples propiedades biológicas y/o farmacológicas, entre las que está, la actividad antiprotozoario. En el presente estudio se sintetizaron siete (7) análogos 2-quinolínicos metoxilados los cuales se evaluaron frente a cepas de parásitos de Leishmania braziliensis y Trypanosoma cruzi. Las moléculas se obtuvieron por síntesis orgánica a partir quinaldina y 8-hidroxiquinaldina con diferentes aldehídos aromáticos metoxilados, el potencial leishmanicida in vitro se determinó empleando citometría de flujo, mientras que la actividad antitripanosómica se evaluó sobre la cepa T. cruzi utilizando el método enzimático de β-galactosidasa; para evaluar la citotoxicidad se empleó el micrométodo del MTT. Las estructuras de los compuestos se confirmaron empleando espectroscopia infrarroja (IR) y Resonancia Magnética Nuclear (RMN) en 1D y 2D. Los análogos quinolínicos (K1-K7) se obtuvieron con rendimientos desde 16% hasta 29%, todos los compuestos a excepción de K4 y K6 mostraron citotoxicidad con valores de concentración letal media (CL50) que van de 10.8 a 33.9 µg/mL. En cuanto a la actividad leishmanicida, los compuestos K5, K7 y K1 mostraron alta actividad con valores de concentración efectiva media (CE50) de 2.81, 4.69 y 9.17 µg/mL respectivamente e índice de selectividad (IS) mayor a uno, el análogo K4 demostró baja actividad (CE50 >100 µg/mL), K2 y K6 mostraron actividad baja moderada (CE50 >50µg/mL). Para la actividad anti-T. cruzi, los compuestos K4 y K2 mostraron moderada actividad (CE50 >25 µg/mL), K4 baja actividad (CE50 >50 µg/mL) K1, K3 y K7 exhibieron alta actividad con CE50 de 12.95 y 15.6 µg/mL respectivamente. Las moléculas obtenidas K1, K3 y K5 se pueden considerar compuestos promisorios, y candidatos para validar su respuesta terapéutica frente a la infección por Leishmaniasis Cutánea y Chagas en modelo animal.Leishmaniasis and Chagas disease (CD) are endemic diseases with limited treatment options due to high systemic toxicity, severe adverse effects, variable efficacy, and the emergence of resistant strains; therefore, the search for new treatment alternatives has focused the attention of researchers on molecules with quinolinic nuclei, which have stood out for their multiple biological and/or pharmacological properties, including antiprotozoal activity. In the present study, seven (7) methoxylated 2-quinoline analogues were synthesized and evaluated against parasite strains of Leishmania braziliensis and Trypanosoma cruzi. The molecules were obtained by organic synthesis from quinaldine and 8-hydroxyquinaldine with different methoxylated aromatic aldehydes, the in vitro leishmanicidal potential was determined using flow cytometry, while the antitrypanosomal activity was evaluated on T. cruzi strain using the β-galactosidase enzymatic method; the MTT micromethod was used to evaluate cytotoxicity. The structures of the compounds were confirmed using infrared spectroscopy (IR) and Nuclear Magnetic Resonance (NMR) in 1D and 2D. Quinoline analogues (K1-K7) were obtained with yields ranging from 16% to 29%, all compounds except K4 and K6 showed cytotoxicity with mean lethal concentration (LC50) values ranging from 10.8 to 33.9 µg/mL. For leishmanicidal activity, compounds K5, K7 and K1 showed high activity with mean effective concentration (EC50) values of 2.81, 4.69 and 9.17 µg/mL respectively and selectivity index (SI) greater than one, the analog K4 showed low activity (EC50 >100 µg/mL), K2 and K6 showed moderate low activity (EC50 >50µg/mL). For anti-T. cruzi activity, compounds K4 and K2 showed moderate activity (EC50 >25 µg/mL), K4 low activity (EC50 >50 µg/mL) K1, K3 and K7 exhibited high activity with EC50 of 12.95 and 15.6 µg/mL respectively. The obtained molecules K1, K3 and K5 can be considered promising compounds, and candidates to validate their therapeutic response against Cutaneous Leishmaniasis and Chagas infection in animal models.1. Introducción 42. Objetivos 62.1. Objetivo General 62.2. Objetivos Específicos 63. Antecedentes 74. Marco Teórico 104.1. Enfermedades Endémicas Transmitidas por Vectores 104.2. Leishmaniasis 104.2.1. Ciclo de Vida de Leishmania spp 114.2.2. Manifestaciones Clínicas de las Leishmaniasis 134.2.2.1. Leishmaniasis Cutáneas (LC). 134.2.2.2. Leishmaniasis Mucocutánea 144.2.2.3. Leishmaniasis Visceral (LV).. 144.3. Enfermedad de Chagas (EC) 144.3.1. Manifestaciones Clínicas de la Enfermedad de Chagas 164.3.1.1. Fase Aguda. 164.3.1.2. Fase crónica 164.3.2. Ciclo de Vida del Trypanosoma Cruzi 174.4. Fármacos Antileishmanial y antiTripanosomal 184.5. Leishmaniasis y Enfermedad de Chagas en Colombia 204.6. Actividad Biológica de las Estirilquinolinas 224.7. Síntesis de 2-EstirilQuinolinas 235. Metodología 265.1. Materiales y Equipos 265.2. Síntesis de Análogos Quinolínicos 285.3. Identificación de Sustancias 295.4. Ensayos de Actividad Biológica 295.4.1. Ensayo de Citotoxicidad in vitro 295.4.2. Actividad Sobre L. braziliensis 315.4.3. Actividad Anti-Tripanosoma cruzi 336. Resultados 356.1. Síntesis de (E)-2-(3,5-dimetoxiestiril) quinolina C19H17NO2 (K1) 366.2. Síntesis de (E)-2-(2,5-dimetoxiestiril) quinolina K2 446.3. Síntesis de (E)-2-(3,4-dimetoxiestiril) quinolina K3 486.4. Síntesis de (E)-2-(2,3-dimetoxiestiril) quinolin-8-ol C19H17NO3 K4 516.5. Síntesis de (E)-2-(2,3-dimetoxiestiril) quinolina K5 556.6. Síntesis de (E)-3-metoxi-4-(2-(quinolin-2-il) vinil) fenilo acetato K6 596.7. Síntesis de (E)-2-(4-etoxi-3-metoxiestiril) quinolin-8-il acetato K7 626.8. Resultados Actividad Biológica 677. Conclusiones 728. Recomendaciones 739. Referencias Bibliográficas 7410. Anexos 82MaestríaMagíster en Ciencias QuímicasTrabajos de Investigación y/o Extensiónapplication/pdfspaUniversidad de CórdobaFacultad de Ciencias BásicasMontería, Córdoba, ColombiaMaestría en Ciencias QuímicasCopyright Universidad de Córdoba, 2024https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional (CC BY-NC-ND 4.0)info:eu-repo/semantics/openAccesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Síntesis de análogos quinolínicos metoxilados con potencial leishmanicida y anti-Trypanosoma cruziTrabajo de grado - Maestríainfo:eu-repo/semantics/masterThesisinfo:eu-repo/semantics/acceptedVersionTexthttp://purl.org/redcol/resource_type/TMAbadías-Granado, I., Diago, A., Cerro, P. A., Palma-Ruiz, A. M., & Gilaberte, Y. (2021). Leishmaniasis cutánea y mucocutánea. Actas Dermo-Sifiliográficas, 112(7), 601–618. https://doi.org/10.1016/J.AD.2021.02.008Abpeikar, Z., Safaei, M., Akbar Alizadeh, A., Goodarzi, A., & Hatam, G. (2023). 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