Diseño, optimización In Silico, síntesis y caracterización de un nuevo análogo del bromuro de glucopirrolato con potencial actividad farmacológica para el tratamiento de la EPOC (2022)
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una patología crónico-degenerativa con afectación sistémica extrapulmonar que afecta a cerca de doscientos diez millones de personas en el mundo; caracterizada por persistentes síntomas respiratorios y limitación del flujo aéreo, debido a anomalías de las vías respiratorias o alveolares, causadas por la exposición a partículas o gases nocivos lo que ocasiona enfisema y bronquitis crónica que conducen al desarrollo de la obstrucción de las vías respiratorias. En los últimos años la EPOC ha presentado un importante aumento en su prevalencia y mortalidad a nivel mundial, lo que ha llevado a la OMS a considerarla como un importante problema de salud pública prevenible y tratable. Por lo anterior, este proyecto presenta un estudio teórico cuyo objetivo fue optimizar derivados del glicopirronio por medio del acoplamiento molecular o docking para mejorar la selectividad hacia los receptores muscarínicos M1, M3 y M5 con potencial tratamiento de la EPOC; en busca de la síntesis química aplicada de un futuro fármaco. En este sentido, el bromuro de glucopirrolato o glicopirronio, se ha considerado como una estructura privilegiada para tratar la enfermedad de la EPOC, debido a que es un antimuscarínico de acción prolongada, que se encarga de ser un antagonista competitivo de los cinco receptores muscarínicos M1, M2, M3, M4 y M5. Teniendo en cuenta la información especializada, se pretendió emplear los estudios reportados en la literatura sobre su actividad antimuscarínica que dan a conocer sustituyentes potenciales, con el fin de crear análogos de la familia del Glicopirronio. Posteriormente, se estudió In silico el potencial de unión, parámetros ADMET y verificación de las reglas de Lipinsky de la familia del bromuro de glucopirrolato con los receptores muscarínicos M1-M5; obteniendo 1 molécula promisoria, con mejores resultados al ser comparados con los principios activos existentes, que podría llegar a ser un candidato a fármaco debido a sus altas afinidades por los receptores muscarínicos M1(-7,1kcal/mol), M3(-6,5kcal/mol) y M5(-6,7kcal/mol). De esta manera teniendo en cuenta la complejidad de las estructuras químicas y la energía obtenida, se plantearon rutas de síntesis para el compuesto químico (26), mediante un primer paso con una reacción de Grignard, seguidamente una fluoración para obtener el ácido ciclopentil mandélico, el cual se planteó una esterificación directa con un aminoalcohol, y en un paso final la N-metilación usando bromuro de metilo. Para finalizar de acuerdo con la literatura, se cree que con una posterior cristalización se podrian obtener los respectivos diastereoisómeros.