Síntesis de nuevos análogos del Haloperidol antagonistas a los receptores D2 dopaminérgicos con actividad promisoria antipsicótica evaluada mediante el uso de modelos In silico (2022)
Los medicamentos antipsicóticos son fármacos utilizados en el tratamiento de trastornos relacionados con la salud mental, entre los cuales destacan la psicosis y la esquizofrenia y estos afectan a grandes cantidades de personas a nivel mundial. El enfoque de la presente investigación se basa en la búsqueda de dos análogos del Haloperidol, por lo que se desarrolló un modelo In silico. Primeramente, se llevó a cabo el cribado virtual basado en estructura, en donde se determinó la afinidad de los antipsicóticos hacia los receptores D2 y los receptores Sigma-1, se hallaron los aminoácidos con los cuales había más interacción y se estimaron las distancias utilizando softwares como Avogadro, Pymol, Autodocktools y Autodock vina, y se realizó la predicción de la afinidad de los análogos hacia los receptores D2. De manera paralela, se llevó a cabo un cribado virtual basado en ligando a partir de un modelo QSAR por redes neuronales, en donde se obtuvo que el mejor modelo para predecir adecuadamente el Ki de los análogos está compuesto por los descriptores ALOGP2, AMR y Topo PSA y cuenta con un R2 de 0,733 con 550 nodos. Teniendo el modelo plenamente establecido se procedió a realizar la predicción de la actividad biológica de los análogos y la toxicidad mediante PreADMET. La elección de los dos análogos permitió plantear la ruta sintética y elegir la mejor para llevar a cabo la síntesis. En primer lugar, se realizó la extracción del haloperidol mediante una extracción sólido-líquido y se caracterizó con CCF, Espectroscopia IR y PF, para asegurarnos de obtener el compuesto lo más puro posible. Después, el compuesto se sometió a una reacción con LiAlH4 y THF para reducir el grupo carbonilo, con el fin de sintetizar el primer análogo. A partir del primer análogo, se llevaron a cabo 2 esterificaciones, la primera se realizó con ácido fórmico y se purificó mediante una extracción líquido-líquido, mientras que la segunda se realizó con ácido acético y se purificó con una CC. Se obtuvieron rendimientos de reacción de 80 %, 28 % y 60% respectivamente, los compuestos obtenidos se caracterizaron mediante Espectroscopia IR, CCF y RMN; confirmando la presencia de los análogos 1 y 3, mientras que el análogo 2 no termino de reaccionar, razón por la cual se recomienda establecer mejores metodologías de extraccion y purificación.