Restoring expression of MIR-7 by targeted bacterial minicells inhibits the MAPK/ERK pathway and offers a novel therapy for adrenocortical cancer (2014)
Antecedentes: el cáncer adrenocortical metastásico (ACC) tiene un mal pronóstico con opciones de tratamiento limitadas. Los estudios piloto de nuestro laboratorio han identificado una serie de microARN, incluido el microARN-7 (miR-7), que están significativamente subexpresados ​​en la ACC en comparación con la corteza suprarrenal normal, lo que implica la participación de los microARN en la patogenia de la ACC y su potencial como una diana terapéutica. Objetivos: establecer el papel y los mecanismos de miR-7 como supresor de tumores en ACC y evaluar el papel de la terapia de reemplazo de miR-7, administrada a través de minicélulas bacterianas como un tratamiento novedoso. Métodos: el reemplazo de miR-7 se realizó en líneas celulares ACC (H295R, SW-13) en sistemas de cultivo celular 2D y 3D. Se estableció un modelo de xenoinjerto de ratón utilizando la línea celular H295R y cultivos celulares primarios y se administró terapia de reemplazo de microARN sistémico en minicélulas/vehículos de administración (EDV) EnGeneIC dirigidos a EGFR derivados de bacterias. Resultados: El papel de miR-7 como supresor de tumores in vitro se confirmó después de que el reemplazo condujo a una reducción de la proliferación celular y la migración celular (P < 0.05). El análisis del ciclo celular mostró que esto se debe a la detención de G1 (P < 0,05) sin diferencias en las tasas de apoptosis. Se encontró que los objetivos predicados de miR-7, EGFR y C-Raf, después del reemplazo, tenían una expresión reducida de ARNm y proteínas (P < 0.05). Los ensayos de informes de luciferasa confirmaron las secuencias de unión de semillas de EGFR y C-Raf como objetivos de miR-7. La terapia de reemplazo de miR-7 en un modelo de xenoinjerto de ratón causó un crecimiento tumoral significativamente reducido en comparación con los ratones tratados con control sin evidencia de toxicidad y una expresión reducida de ARNm de C-Raf y mTOR (P < 0.05). Conclusiones: miR-7 actúa como un supresor de tumores en ACC al inhibir la vía MAPK/ERK y la terapia de reemplazo cuando se administra a través de minicélulas dirigidas ofrece un gran avance potencial en el tratamiento de esta malignidad mortal.