Síntesis de un nuevo Inhibidor No Nucleósido de la Transcriptasa Inversa (ITI-NN) para el tratamiento de VIH-1 diseñado a través de acoplamiento molecular y un modelo QSAR (2023)
En este trabajo se buscó diseñar y sintetizar análogos de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITI-NN), un grupo de fármacos comerciales ampliamente empleados en el tratamiento del VIH/SIDA, que pueda tener mejores propiedades a comparación de los fármacos comerciales. Se empezó buscando análogos a los ITI-NN comerciales con valores de concentración inhibitoria 50 (IC50) experimentales reportados en la literatura. Una vez recolectadas las moléculas, se decidió trabajar con moléculas derivadas de la nevirapina, doravirina y rilpivirina y etravirina para realizar un cribado virtual basado en estructura para determinar energías de afinidad al blanco molecular empelando softwares de computadora. Simultáneamente, se llevó a cabo un cribado virtual basado en ligando por aparte de los 3 núcleos a trabajar, a partir de un modelo QSAR basado en la red neuronal del grupo de investigación INQA para poder predecir valores de IC50. Se encontró que el mejor modelo predictivo fue el de la nevirapina a partir de 6 descriptores, con un R2 ajustado de 0,755 y con el cumplimiento de demás parámetros de validación. Teniendo esto en cuenta y las ventajas en cuanto a síntesis otorgadas por la nevirapina, se eligió este núcleo farmacofórico para realizar nuevos análogos. Se le realizaron 65 cambios estructurales de diversos tipos para encontrar un análogo con mejorías en términos de energía de afinidad, IC50, toxicidad predicha y facilidad de síntesis, obteniendo así el análogo nevj3e1. Para llegar a este análogo, se realizó una sustitución electrofílica aromática al anillo de la nevirapina por el cloruro de bencenosulfonilo, catalizada por FeCl3 o AlCl3, en THF a diversas condiciones. De múltiples intentos, se destacan 3 intentos relevantes cuyos productos de reacción se caracterizaron por IR y RMN 1H-13C, corroborando la transformación de los productos de reacción. La formación de un crudo de reacción espeso difícil de manipular en reacciones catalizadas por FeCl3, la obtención de muy bajos rendimientos y la dificultad de purificar los productos, fueron los desafíos más grandes que se presentaron. Debido a que no se obtuvo un producto de reacción con alta pureza, imposibilitó la realización de pruebas de viabilidad celular en líneas celulares L929.