Síntesis de un nuevo inhibidor de la enzima epóxido hidrolasa soluble (sEH), diseñado In silico por medio de QSAR y modelamiento molecular, como candidato teórico para el tratamiento del Alzheimer (2022)
El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por el deterioro de las distintas capacidades cognitivas de un individuo, y cuenta con una neuropatología poco descrita. Recientemente, estudios describieron la relación entre la formación de ácidos dihidroxieicosatrienoicos (DHETs) a cargo de la actividad enzimática de la epóxido hidrolasa soluble, y la inflamación neuronal que provoca la falla sináptica, la muerte neuronal, el estrés oxidativo y por tanto, el deterioro cognitivo: principal afección de la enfermedad del Alzheimer. El presente trabajo de investigación contempla y tiene como objetivo el diseño y síntesis de un nuevo inhibidor de la enzima epóxido hidrolasa soluble basado químicamente en inhibidores con actividad experimental conocida (derivados de la urea), como una alternativa en el tratamiento de la enfermedad y sus principales síntomas. Esto mediante una metodología In silico realizando un cribado virtual basado en estructura y en ligando, utilizando softwares especializados que permiten realizar acoplamiento molecular de tipo enzima-sustrato arrojando valores de afinidad (Autodock Vina) y que permiten visualizar las interacciones de unión y su distancia (Pymol). Además, mediante QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships QSAR) y el uso redes neuronales artificiales, se busca establecer la relación estructura-actividad de moléculas con actividad inhibitoria conocida, para obtener una predicción sobre la actividad inhibitoria de estructuras análogas propuestas, mediante un valor de IC50. El uso de otros programas que permiten predecir el perfil toxicológico y fisicoquímico de la molécula diseñada como PreADMET también es contemplado e incluido. Finalmente, la síntesis de una de las moléculas diseñadas con actividad farmacológica más prometedora (mejor afinidad, mayores interacciones y menor IC50), y un mejor perfil toxicológico, es planteada y realizada por medio de una transamidación ureica, partiendo de precursores sintéticos disponibles en el mercado como lo son la dopamina, fenilamina (anilina) y urea, obteniendo así como producto de síntesis y nuevo inhibidor sintético la 1-(3,4-dihidroxifenetil)-3-fenilurea. Este producto es caracterizado por medio de resonancia magnética nuclear de protón (RMN H1 ) en medio de DMSO como disolvente deuterado, obteniendo como resultado la identificación, caracterización y confirmación del producto obtenido en el laboratorio.