Análisis del efecto neuroprotector del gen Parkin y su relación con la vía PI3K/AKT en un contexto neurotóxico (2013)
La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente, después de la enfermedad de Alzheimer (EA). Su incidencia ha venido en aumento y se espera que siga esta tendencia, por lo cual, la EP ha adquirido importancia a nivel global. Su etiología no es bien conocida, y aún cuando se ha avanzado en el conocimiento de algunos factores implicados en el desarrollo de la enfermedad, no se ha descrito cuál es la etiología de la EP, especialmente de aquella esporádica. Si bien, se han encontrado algunos casos de origen genético con agregación familiar, en la mayoría de los casos no se encuentra una causa de la muerte neuronal; pero el estudio de los casos familiares puede dar luz a la incógnita sobre la etiología. Para la EP se han descrito algunas mutaciones en proteínas que regulan la fusión y fisión de las mitocondrias. Parkin es una de esas proteínas, y se sabe que su ausencia o disfunción lleva a la muerte celular dopaminérgica selectiva, por alteración de la homeostasis energética y activación de vías de muerte celular dependientes de la mitocondria. Se ha demostrado que la sobreexpresión de Parkin genera un efecto neuroprotector, y modifica la dinámica de la regulación mitocondrial, pero no se ha descrito bien el mecanismo molecular por medio del cual se ejerce esta protección. Este trabajo surgió de la necesidad de investigar los mecanismos moleculares implicados en la sobreexpresión de la proteína del gen parkin y su efecto sobre la susceptibilidad de neuronas mesencefálicas frente a Ceramida, Rotenona y 6-OH Dopamina, evaluando la contribución de la vía de supervivencia neuronal mediada por PI3K/AKT. Células dopaminérgicas de origen murino en cultivo fueron sometidas a Ceramida, 6-OH Dopamina y Rotenona, bajo la sobreexpresión transitoria de Parkin en su versión silvestre y dos mutantes, evaluando la viabilidad de las células por MTT y analizando los niveles de AKT fosforilado por western blot como evidencia de activación de la vía de superviviencia PI3K/AKT. La sobreexpresión de Parkin en su versión silvestre protege contra la muerte neuronal inducida por Ceramida y 6-Hidroxidopamina, pero no contra Rotenona, Dicho efecto se pierde con la sobreexpresión de las versiones mutantes de Parkin. La protección se logró relacionar con aumento de la fosforilación de AKT. Las células que sobreexpresaban Parkin en sus versiones mutantes no lograban la activación con la misma intensidad de dicha vía de señalización, demostrando la importancia de la activación de AKT para la supervivencia neuronal.