Análisis genético y funcional de polimorfismos de CYP2C8 en muestras de población colombiana: implicaciones en la respuesta a paclitaxel en cáncer de pulmón (2014)
El paclitaxel (Taxol®) es un potente inhibidor de la replicación de células eucariotas, su actividad farmacológica está determinada por su habilidad para unirse a los microtúbulos, detener el ciclo celular e inducir apoptosis. Con frecuencia se usa para el tatamiento del cáncer de pulmón y otros tumores sólidos, sin embargo su efectividad se ve limitada debido a que muchos de estos tumores desarrollan resistencia. Está ampliamente demostrado que el pulmón es un órgano metabólicante activo, en el que se expresan citocromos P450. Se ha descrito también que la presencia de estas enzimas en células tumorales puede tener un efecto negativo sobre la quimioterapia, dado que pueden inactivar fármacos. Soportados en esto y considerando que el paclitaxel es metabolizado por los citocromos CYP2C8 y CYP3A4 a formas menos activas, se cuantificó su nivel de expresión en líneas celulares de diferente origen tumoral pulmonar, se generaron modelos de resistencia adquirida al fármaco y se determinó su influencia en el desarrollo de fenotipo resistente a paclitaxel. Adicionalmente, se realizó un análisis descriptivo para evaluar la distribución de las formas polimórficas CYP2C8 *2, CYP2C8*3 y CYP2C8 *4 del gen CYP2C8 en muestras de pacientes con cáncer de pulmón y voluntarios sanos de la población colombiana, teniendo en cuenta que estas variantes son los que más se han asociado con alteraciones en la actividad funcional de este citocromo. En ensayos complentarios, se evaluó la expresión de los genes POR y MDR-1. Los resultados del análisis genético mostraron que después del alelo silvestre (CYP2C8*1)(72%), el alelo CYP2C8*3 es el más frecuente en muestras de voluntarios sanos (18%), en los pacientes con cancer de pulmón el alelo silvestre también fue el mas frecuente (85%), sin embargo, la distribución para las variantes *2, *3 y *4 mostró diferencias con respecto a lo observado en las muestras de volunatarios sanos. Los resultados del análisis funcional sugieren que todas las líneas celulares tienen una expresión basal del gen POR, solo algunas expresan los genes CYP2C8 y MDR-1 y ninguna expresa el gen CYP3A4. En los modelos de resistencia se observó una clara sobreexpresión del gen MDR-1. La inducción de la expresión del CYP2C8 en estos modelos fue más modesta.