Estudio computacional de agregados de anfotericina b con moléculas hidrófobas con potencial uso para modificación de copolímeros empleados en la encapsulación de anfotericina (2021)
El presente trabajo es un aporte a un proyecto macro en el que los resultados experimentales junto con los resultados computacionales pretenden proponer nuevos y/o mejoramiento de los métodos actualmente empleados para la encapsulación de la anfotericina B (AmfB) para implementarla como un tratamiento de vía oral y posiblemente domiciliaria y de este modo tener una alternativa a su aplicación vía intravenosa, lo que es costado y requiere de la asistencia al hospital. En este trabajo se evaluó de manera computacional, empleando métodos de la Teoría del Funcional de la densidad (DFT), una serie de compuestos hidrófobos con potencial uso para la modificación de los copolímeros que encapsulan la AmfB disminuyendo sus efectos secundarios como respuestas adversas que se puedan presentar en el cuerpo humano. Este es un ejemplo del uso de la química computacional en temas relacionados con la rama de la medicina en cuanto a la posibilidad de plantear posibles reestructuraciones de materiales a partir de estudios de modelado computacional antes de invertir en reactivos disminuyendo además la exposición a diferentes sustancias químicas. Para esta investigación se tomaron las geometrías de partida de los compuestos hidrófobos (Dodecanol, Resorcinol, ɣ-Ciclodextrina, Colesterol, 1,2-diasteroil-sn-glicero-3- fosfatoetanolamina (DSPE)) así como de la AmfB a partir de estructuras reportadas en bases de datos aprobadas por la comunidad científica y/o a partir de la determinación de posibles confórmeros empleando el visualizador Gaussview en la opción de dibujo de moléculas. Posteriormente se realizó su optimización geométrica utilizando la base 6-311G(d,p) y el nivel de teoría M06-2X. Todos los cálculos de estructura electrónica (optimización, frecuencias, energías puntuales, cargas atómicas, etc) se llevaron a cabo en el software Gaussian 09. Empleando la misma aproximación teórica se optimizaron los diferentes dímeros postulados a interaccionar entre nuestra molécula de estudio la AmfB y los compuestos hidrófobos previamente optimizados. Se lograron optimizar y comprobar como estables (cero frecuencias imaginarias), 19 dímeros: 6 dímeros como el dodecanol (1 a 6), 6 dímeros con colesterol (1, 2, 3, 4, 7, y 8), 4 dímeros con resorcinol (1, 2, 6 y 8), 2 dímeros con DSPE (1 y 4) y 1 dímero con γ-ciclodextrina (4). Nótese que los números entre paréntesis indican la enumeración empleada para diferenciar los dímeros, así, por ejemplo, el 4 para la γ-ciclodextrina indica que es el dímero nombrado: 4-gamma-amfB. No se encontró relación en la polaridad de los compuestos hidrófobos comparadas con polaridad de la AmfB (momento dipolar) y el orden de afinidad obtenido con datos energéticos. A partir de datos termodinámicos se pudo determinar el siguiente orden de afinidad entre la AmfB y los diferentes compuestos hidrófobos: 1) Anfotericina B – 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfatoetanolamina (DSPE) 2) Anfotericina B – ɣ- ciclodextrina 3) Anfotericina B – Colesterol 4) Anfotericina B – Resorcinol 5) Anfotericina B - Dodecanol Por lo tanto, se propone el 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfatoetanolamina (DSPE) y la ɣciclodextrina como los compuestos hidrófobos más promisorios para aumentar la afinidad por la anfotericina de los copolímeros empleados en su encapsulación. Es evidente que el tipo y abundancia de las interacciones intermoleculares juegan un papel fundamental para entender el orden de afinidad encontrado y para ello se propone como perspectiva a este trabajo realizar trabajos posteriores en donde en más detalle se caractericen dichas interacciones débiles con herramientas como el análisis topológico de la densidad electrónica. Therefore, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DSPE) and ɣcyclodextrin are proposed as the most promising hydrophobic compounds to increase the affinity for amphotericin of the copolymers used in their encapsulation. It is evident that the type and abundance of intermolecular interactions play a fundamental role in understanding the order of affinity found and for this purpose it is proposed as a perspective to this work to carry out later work where these weak interactions are characterized in more detail with tools such as analysis. density topological electronics.