Ausencia de equivalencia terapéutica de tres productos genéricos de ampicilina-sulbactam comparados con el compuesto original en el modelo de infección del muslo en el ratón neutropénico (2006)
RESUMEN: Introducción. La equivalencia farmacéutica como prueba de equivalencia terapéutica para productos genéricos parenterales es un dogma difundido y aceptado, pero nunca demostrado experimentalmente. Dicho concepto se fundamenta en aspectos cinéticos de la interacción fármaco-hospedero y se generaliza a los antibióticos despreciando la verdadera relación dinámica fármaco-microorganismo. Comparamos la magnitud de los parámetros farmacodinámicos de los productos genéricos de ampicilina-sulbactam con los del compuesto original mediante determinación de su actividad bactericida in vitro e in vivo. Materiales y métodos. Para la equivalencia farmacéutica se determinó la concentración inhibitoria mínima (CIM) y CBM mediante microdilución en caldo, además se cuantificó la potencia y concentración de los productos genéricos y del compuesto original mediante curvas estándar generadas por ensayo microbiólogico utilizando Difco Antibiotic Media 8 con M. luteus ATCC 9341 y E. coli GRP-0108 como microorganismos control. Para la equivalencia terapéutica, se empleó por producto el modelo de infección del muslo en el ratón neutropénico con 16 hembras MPF, cepa Udea: ICR(CD-1), neutropénicas, inoculadas con E. coli SIG-1. Se inició terapia con ampicilina-sulbactam cada 3 horas por vía subcutánea, 2 horas después de la infección, y se emplearon 5 dosis totales entre 2,34-600 mg/kg por día. Se empleó el modelo sigmoideo dosis-respuesta (Emax model) para calcular los parámetros farmacodinámicos de efecto máximo (Emax), la dosis bacteriostática y la dosis requerida para producir la muerte 1 (1LKD) y 2 (2LKD) log CFU/g. La ausencia de parámetros farmacodinámicos estadísticamente diferentes de cero obligó a emplear análisis no parámetricos (permutación de una vía ANOVA con marcadores generales) para comparar las curvas dosis-efecto. Resultados. El análisis de ajuste de la curva hecho a los datos derivados del ensayo microbiólogico demostró la equivalencia farmacéutica de los 3 productos genéricos de ampicilina-sulbactam con el compuesto original (p > 0,367). Además la CIM y la CBM contra E. coli SIG-1, también, fueron indiferenciables (p>0,0719, prueba de Kruskal-Wallis). Al iniciar la terapia con ampicilina-sulbactam en el modelo de infección del muslo en el ratón neutropénico, la carga bacteriana era de 6.,8 ± 0,12 log CFU/g y, en contraste con los resultados in vitro, la diferencia en eficacia fue estadísticamente significativa (p = 0,0000). La prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney demostró inferioridad en la eficacia bactericida para 2 de 3 productos genéricos (asintótica de dos colas, p = 0,0312 y p = 0,0129, respectiva- mente) respecto al compuesto original e igualdad con el restante (p =1,000). Conclusión. No es posible determinar a priori (mediante equivalencia farmacéutica) qué antibióticos genéricos parenterales serán equivalentes terapéuticos. La determinación de la equivalencia in vivo debe considerarse como un requisito previo a la autorización para uso clínico.