Caracterización de la interacción no selectiva de péptidos bioactivos en un modelo lipídico de membrana eucariota (2025)
La interacción entre péptidos bioactivos (PBAs) y membranas eucariotas constituye un aspecto central en el diseño de nuevas moléculas terapéuticas con baja citotoxicidad frente a células huésped. En este estudio se evaluó la interacción no selectiva de tres PBAs: LL-37, NA-CATH: ATRA1-ATRA1 y ∆M4 en sistemas lipídicos modelos representativos de la monocapa externa de membranas eucariotas, conformados por fosfatidilcolina (PC), esfingomielina (SM) y diferentes proporciones de colesterol (CHO, 0–20 %mol). La caracterización se realizó mediante espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y espectroscopia de fluorescencia. Los análisis de FT-IR revelaron que los tres péptidos promueven la desestabilización de las membranas compuestas de POPC:SM (50:50 %mol), al reducir el orden de las cadenas lipídicas. La incorporación de colesterol atenuó esta actividad de manera dependiente de la concentración, siendo más efectiva la fracción de 20 %mol en comparación con 10 %mol. De forma complementaria, los experimentos de DSC mostraron variaciones en la temperatura de transición (Tm) y una disminución significativa de la entalpía (ΔH), que se redujo en presencia de péptido del 81.9 % al 47.9 % entre los sistemas POPC:SM (50:50 %mol) y POPC:SM:CHO (45:45:10 %mol), respectivamente. Asimismo, los perfiles calorimétricos indicaron que los PBAs presentan mayor afinidad por SM y regiones enriquecidas en SM-CHO que por PC. Finalmente, los ensayos de permeabilización de vesículas revelaron que el 20 %mol de colesterol confiere una notable resistencia a la actividad de los péptidos, requiriendo hasta diez veces más concentración de PBA para alcanzar la desestabilización máxima en el modelo POPC:SM:CHO (40:40:20 %mol), respecto a la membrana sin colesterol. En resumen, el colesterol actúa como un modulador estructural que protege a las membranas eucariotas de la desestabilización inducida por los PBAs. Se propone que regiones de la membrana con bajo contenido de CHO constituyen sitios preferenciales de interacción de los péptidos. Este fundamento biofísico aporta información relevante para el diseño racional de nuevas moléculas con potencial terapéutico, citotoxicidad controlada y mayor selectividad hacia las membranas de interés.