Diseño, síntesis y evaluación in vitro anti-TB de nuevos híbridos basados en quinolinas (2022)
La presente investigación se centró en el diseño in-silico, la síntesis y la evaluación de la actividad biológica in-vitro frente a Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) de nuevos híbridos de quinolin-tiosemicarbazonas y quinolin-p-aminosalicilhidrazonas. Para el diseño in-silico, se realizó una relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR) utilizando la quinolina como núcleo farmacofórico. El mejor modelo presentó los parámetros estadísticos de R2 = 0.837; F = 47.965; s = 0.3126, y fue validado por diferentes métodos estadísticos. Según el modelo obtenido, el volumen Van der Waals, la densidad electrónica y la electronegatividad desempeñan un rol importante en la actividad antituberculosis (anti-TB). Posteriormente, se utilizó el modelo QSAR para el diseño de dos nuevas series de compuestos, una basada en quinolin-tiosemicarbazona 69a-n y la otra en quinolin-p-aminosalicilhidrazonas 72a-k; estas estructuras se acoplaron contra tres proteínas de gran relevancia para M. tuberculosis: proteína transportadora de enoil-acilo reductasa (InhA), decaprenilfosforil-β-D-ribosa-2´-oxidasa (DprE1) y la topoisomerasa ADN girasa. La simulación de dinámica molecular durante 200 ns mostró una energía de unión de -71,3 a -12,7 Kcal/mol, lo que sugiere una posible inhibición de las proteínas. De acuerdo con los resultados obtenidos del razonamiento in-silico, se realizó la síntesis de los compuestos diseñados. El proceso sintético inició con la preparación de diferentes quinolin-3-formilcarbaldehídos, los cuales fueron empleados como precursores para el desarrollo de este trabajo. Para la generación de los productos 69a-n, se llevaron a cabo dos modificaciones sintéticas; la primera consistió en la preparación de diferentes mono-chalconas por medio de una condensación tipo Claisen-Schmidt entre los quinolin-3-formilcarbaldehídos y acetona. La segunda transformación, consistió en una reacción de condensación entre las mono-chalconas previamente obtenidas con tiosemicarbacida. En cuanto a los productos 72a-k, se prepararon a partir de una reacción de condensación entre los diferentes quinolin-carbaldehídos y la hidracida del ácido p-aminosalicílico. Adicionalmente, se evaluó la actividad biológica in vitro de los productos obtenidos frente a M. bovis BCG y M. tuberculosis H37Rv. Los resultados demostraron que todos los derivados 69a-n y 72a-k fueron activos frente a las cepas estudiadas (con un rango de MIC entre 0.03-57.08 µM), siendo algunos más activos que el fármaco isoniacida (69a-e con un rango de MIC entre 0.13-0.17 µM). Complementariamente, los compuestos 69a-e, 72a, 72f, 72h, 72j y 72k fueron evaluados de manera in-vitro frente a seis cepas diferentes de M. tuberculosis drogo resistente. Donde se evidencio mejores valores de MIC, siendo algunos más activos que el fármaco estándar oxafloxacina. Finalmente, la evaluación citotóxica in-vitro de los compuestos demostró que los híbridos 69, son menos citotóxicos y presentan mayor índice de selectividad (IS) que los análogos 72.