Desarrollo de un proceso continuo para medicamentos antiinflamatorios con ingredientes activos de baja solubilidad que garanticen mayor eficacia y mejor solubilidad en excipientes poliméricos (2019)
La disolución de un ingrediente activo farmacéutico (API por sus siglas en inglés: Active Pharmaceutical Ingredient) en un fundido polimérico juega un papel muy importante en el diseño, desarrollo y manufactura de medicamentos que usan polímeros como excipientes. La disolución del API es difícil de predecir, sin embargo, la comprensión de dicho fenómeno es esencial para el diseño de equipos de procesamiento, por ejemplo, la determinación de las condiciones de operación en la extrusión (temperatura, velocidad de rotación de los husillos, configuración o geometría de los husillos, factor de llenado de la extrusora, entre otras) y la caracterización de las propiedades fisicoquímicas de los materiales necesaria para la selección de los sistemas de API-excipientes poliméricos. Los parámetros mencionados son importantes porque determinan la ventana de operación del proceso, como extrusión farmacéutica o extrusión por fusión en caliente (HME por sus siglas en inglés: Hot Melt Extrusion), proceso que ha crecido en la industria farmacéutica y de la salud, ya que puede ser aplicado para obtener diferentes perfiles de disolución de medicamentos [1], incrementar la biodisponibilidad del API [2], operar en modo continuo sin el uso de solventes y poder ser implementado para el desarrollo de diferentes sistemas de liberación de fármacos, tales como, los pellets, gránulos, tabletas, cápsulas blandas y duras, insertos oftálmicos, supositorios, endoprótesis vasculares (stents), y parches transdérmicos y transmucosos [3] [4]. HME puede ser empleado para el desarrollo de nuevos medicamentos con biodisponibilidad mejorada, ya que incrementa la solubilidad de los ingredientes activos poco solubles en agua, al disolverlos en excipientes poliméricos solubles en agua o hidrofílicos, en una combinación de excipientes poliméricos hidrofílicos e hidrofóbicos, o en excipientes poliméricos anfifílicos. Sin embargo, la aplicación de HME está limitada a dos problemas técnicos: (1) el API o los excipientes poliméricos pueden degradarse a las altas temperaturas de procesamiento de los polímeros. Para evitar este problema y obtener una dispersión sólida homogénea y estable, el proceso de HME debe ser llevado a cabo bajo condiciones de extrusión mejoradas, (la temperatura de proceso, configuración o geometría de los husillos, velocidad de rotación de los husillos, entre otras) para evitar la degradación del API o excipiente polimérico y lograr la disolución del API en el excipiente polimérico, y (2) la estabilidad fisicoquímica del extruido durante su vida útil. El objetivo general de la investigación fue desarrollar un proceso continuo de extrusión farmacéutica para un medicamento antiinflamatorio, con un ingrediente activo de baja solubilidad, que garantizara una mayor eficacia in vitro del medicamento y una mejor solubilidad del ingrediente activo en excipientes poliméricos. Con este fin, la pregunta de investigación fue ¿Cómo se afecta la disolución de un ingrediente activo antiinflamatorio de baja solubilidad con dos excipientes poliméricos, al variar la configuración de los husillos y los parámetros de procesamiento, de tal manera que se garantice una mayor eficacia in vitro del medicamento y una mejor solubilidad del ingrediente activo en los excipientes? Se implementó una metodología por etapas, principalmente cuantitativa, así como de método científico para responder a la pregunta de investigación. En cada etapa se usaron técnicas de caracterización y se eliminaron muestras que no cumplieron los criterios establecidos de cada etapa. Para las formulaciones farmacéuticas, se empleó el ingrediente activo antiinflamatorio, Ketoprofeno (KTO), y una combinación de Soluplus® y Kollidon® SR como excipientes poliméricos, se procesaron por medio de una extrusora doble husillo, Leistritz Nano 16, siguiendo un diseño de experimentos (DoE) en el que se determinaron 3 temperaturas de masa fundida, tres velocidades de rotación de los husillos, y tres factores de llenado. El DoE se corrió con dos configuraciones de los husillos. Las muestras se caracterizaron por Prueba de Película Delgada o Film Casting, Calorimetría Diferencia de Barrido (DSC), Análisis Termogravimétrico (TGA), Microscopía Óptica y de Luz Polarizada, Microscopía de Placa Caliente, Difracción de Rayos X (XRD), Microscopía Electrónica de Barrido (SEM), Cromatografía Líquida de Alta Eficacia (HPLC), y se determinaron los Perfiles de Disolución siguiendo los parámetros de la Monografía USP 41 específica de KTO. Como técnica de verificación se usó Resonancia Magnética Nuclear en estado sólido (ss-NMR). Los resultados de DSC y XRD mostraron una solución sólida amorfa, con una sola temperatura de transición vítrea (Tg) alrededor de los 33°C. La solución sólida amorfa indica que el KTO se encuentra molecularmente disperso en la matriz polimérica de Soluplus® y Kollidon® SR y que se encuentra en estado amorfo. La caracterización por perfil de disolución mostró una liberación extendida de KTO donde se cumplió con los rangos establecidos en la Monografía USP 41: entre el 10 y el 25% en la primera hora, entre el 55 y 80% en la cuarta hora y más del 80% deliberación en la octava hora. La caracterización por ss-NMR indicó que el KTO podría interactuar con los excipientes poliméricos por medio de puentes de hidrógeno y fuerzas de Van der Waals. Las fuerzas de Van der Waals podrían originarse entre el grupo metilo de KTO, cargado parcialmente positivo, con moléculas cargadas parcialmente negativas de los excipientes poliméricos. El KTO también podría interactuar con los excipientes poliméricos por medio del grupo carboxilo creando puentes de hidrógeno entre el OH de KTO con un oxígeno de los excipientes, o entre el oxígeno del KTO y un grupo OH de los excipientes poliméricos. Adicionalmente, se realizó un análisis estadístico para determinar cómo las condiciones de procesamiento afectaban el perfil de liberación de KTO, donde se encontró una ventana óptima de procesamiento para cada configuración de husillo. Se concluyó que HME es la tecnología adecuada para ser utilizada con excipientes poliméricos hidrofílicos, hidrofóbicos y anfifílicos para el procesamiento de medicamentos de liberación extendida de KTO, de tal manera que se lograra una mayor eficacia in vitro del medicamento y una mejor solubilidad del API en los excipientes poliméricos