Evaluación de la actividad antitumoral de la fracción P2Et obtenida de Caesalpinia spinosa y los compuestos aislados de la misma, en el control de las Células Madre Tumorales CD44+ Pgp+en un modelo de cáncer de seno metastasico. (2016)
La terapia antitumoral presenta un gran reto en cuanto a la eliminación de las células metastáticas, dentro de las cuales están las denominadas células madre tumorales (CMT) altamente resistentes a la quimioterapia. Esta resistencia se debe en parte a la sobreexpresión de la molécula CD44, que actua como activadora de los factores de transcripción implicados en la síntesis de bombas de resistencia a drogas como la Pgp. Algunos flavonoides obtenidos de fuentes naturales, han sido implicados en el control de las bombas de resistencia a drogas. Nuestro grupo, ha obtenido fracciones de plantas con alto contenido de flavonoides, que presentan actividad antitumoral, particularmente una fracción denominada P2Et (proveniente de Caesalpinia spinosa)1, que actúa tanto in vitro, 2 3 1, como in vivo controlando la aparición de metástasis, e induciendo una respuesta inmune específica (Urueña C, Tesis de Doctorado en preparación y artículos en preparación los cuales se adjuntan a la propuesta). El análisis in silico, de la estructura de los componentes presentes en P2Et, identificados por derreplicación2, 3, nos muestra que estos compuestos pueden modular las bombas de resistencia a drogas, lo que hemos observado también en ensayos preliminares sobre células que sobre-expresan Pgp. Además, previamente encontramos que el tratamiento con P2Et, aumenta la sensibilidad de las células K562 (Eritroleucemia humana) y MCF7 (cáncer de seno humano) a la terapia con Doxorubicina entre otras1. En este proyecto esperamos dirigir la terapia contra las CMT basados en dos características de las mismas, la sobre expresión de CD44 y de Pgp. Para ello prepararemos nanopartículas que contengan la fracción y/o los inhibidores, y además recubriremos las nanopartículas con acido hialurónico (ligando de CD44) para aumentar la captación de las mismas por las CMT. Esto nos permitirá desarrollar un vehículo que puede ser utilizado para el tratamiento localizado de las metástasis de cáncer de seno y además podremos identificar cuales de los compuestos presentes en la fracción actúan como inhibidores de la Pgp. Para estos desarrollos contaremos con la Universidad Tecnológica de Dinamarca con quien tenemos un acuerdo de investigación y desarrollo conjunto y utilizaremos péptidos autoensamblables desarrollados por ellos, que servirán como vehículos portadores de las drogas. Las preparaciónes serán evaluadas por nuestro grupo, tanto in vitro, con células que sobre-expresen Pgp, como in vivo, en un modelo murino altamente metastásico de cáncer de seno (4T1) que utilizamos en el grupo de Inmunobiología desde hace 3 años y para el cual contamos con una amplia experiencia.