Estudio del efecto de los esteroles aislados de la planta Solanum nudum en la membrana del glóbulo rojo humano. (2006)
A partir de la planta Solanum nudum el grupo malaria de la universidad de Antioquia ha informado seis nuevos compuestos del tipo coleste-4-ene-3,22-dionas con actividad antimalárica1: SN-1 Tumacona A, (C27H44O5), SN-2 Tumacona B (C27H42O4), SN-3 Tumacosida A (C35H54O10), SN-4 Tumacosida B (C33H52O9), SN-5 Tumaquenona (C33H52O9) y la diosgenona (C27H40O3). Estos compuestos están estructuralmente relacionados al sistema 4-en-3-ona similar a la progesterona1,3,4. Se reportaron otras propiedades como la disminución del daño hepático ocasionado por la infección y su no teratogénicidad y mutagenicidad en ratones5. Debido al surgimiento de cepas resistentes a los antimaláricos clásicos en todo el mundo6,7, la Organización Mundial de la Salud urge esfuerzos en la identificación de nuevas drogas. Los compuestos anteriormente mencionados son candidatos que podrían ser empleados como agentes antimaláricos. Los compuestos relacionados con los esteroles afectan el metabolismo lipídico en el organismo. Existen en principio varios modos en los cuales tales compuestos podrían actuar en el humano y el parásito. Se ha reportado la pérdida de peso de ratas alimentadas con una dieta rica en diosgenina, un compuesto químicamente relacionado a la diosgenona, lo cual sugiere que esta inhibe la absorción del colesterol9 y produce una relación mas alta de colesterol/fosfolípido en la membrana del glóbulo rojo, indicando que afecta la composición de lípidos de la membrana10. Se acepta que los esteroles afectan la rigidez y/o fluidez de las membranas y más recientemente se encontró que el nivel de colesterol en la membrana cambia la permeabilidad de la membrana para Na+ y K+ 11,12,13. El glóbulo rojo parasitado juega un papel importante en los mecanismos de patogénesis, evasión y respuesta inmune en la malaria así como en el crecimiento y multiplicación del parásito. Se ha relacionado el aumento sustancial de la permeabilidad de los glóbulos rojos infectados con la redistribución del contenido de colesterol de su membrana15. El componente proteíco de la membrana es modulado por la inserción de nuevos polipéptidos de origen parasitario como las proteínas de las roptrias, los cuales le confieren nuevas propiedades antigénicas y de transporte al glóbulo rojo17. La membrana plasmática del glóbulo rojo se caracteriza por la presencia de microdominios, los cuales pueden ser funcionalmente aislados por su insolubilidad en detergentes no iónicos a 4°C20. Los microdominios son arreglos simétricos de esfingolípidos y colesterol a los cuales las proteínas se atan a través de un anclaje glicosilfosfatidilnositol (GPI). Estos microdominios participan en la localización y distribución de las proteínas de superficie de la membrana celular21. Eritrocitos deficientes en GPI muestran un incremento significativo en el contenido de colesterol de los microdominios sugiriendo que solo niveles críticos de colesterol son necesarios para el reclutamiento de proteínas en la membrana eritrocitaria. La pérdida de los anclajes de GPI no afecta la invasión del eritrocito por el parásito o el movimiento de los microdominios en la vacuola parasitófora. Sin embargo la infección puede ser bloqueada después de la extracción del colesterol de los microdominios, sugiriendo que estos pueden ser aprovechados funcionalmente como blanco para combatir el parásito23. En este proyecto la hipótesis de trabajo es: la membrana plasmática del glóbulo rojo puede ser el blanco de los compuestos esteroidales SN-1 y SN-3 y tal efecto lo observaremos indirectamente a través de la distribución de las proteínas asociadas a los microdominios de la membrana del glóbulo rojo; alternativamente, pueden afecta la permeabilidad de la membrana plasmática. Cualquier influencia de los compuestos a nivel de la membrana podría explicar parcialmente su actividad antimalárica.